Por Douglas Jordan con el aporte del Dr. Terrence Tumpey y Barbara Jester<\/p>\n
- \n
- Antecedentes<\/a>:<\/strong>\u00a0El legado mortal de la pandemia de 1918 y su importancia para los esfuerzos mundiales para prepararse ante las amenazas de futuras pandemias.<\/li>\n
- Parte 1 – Descubrir al asesino perdido<\/a><\/strong>: la historia de una eterna b\u00fasqueda del\u00a0cazador de virus para descubrir el virus de influenza pand\u00e9mica m\u00e1s mortal en la historia humana.<\/li>\n
- \u200b\u200b\u200b\u200b\u200b\u200b\u200bParte 2 – Armar el proyecto\u00a0<\/a><\/strong>: la historia de c\u00f3mo un equipo de cient\u00edficos estadounidenses decodific\u00f3 y arm\u00f3 el genoma del virus de 1918.<\/li>\n
- Parte 3 – La reconstrucci\u00f3n<\/a><\/strong>: la historia de c\u00f3mo un microbi\u00f3logo de los CDC reconstruy\u00f3 el virus vivo de la influenza pand\u00e9mica de 1918 en un laboratorio seguro de los CDC para descifrar sus secretos y proteger contra las futuras pandemias.<\/li>\n
- Parte 4 – Lecciones del pasado<\/a><\/strong>: c\u00f3mo avanz\u00f3 el mundo desde la pandemia de 1918 y los retos que suponen las futuras pandemias.<\/li>\n
- Referencias<\/a><\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<\/div>\n<\/div>\n
<\/a>Antecedentes<\/h3>\n
\n\n![\"Una](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/1918-flu-virus.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nUna imagen a color del virus de 1918 tomada a trav\u00e9s de un microscopio electr\u00f3nico de transmisi\u00f3n (TEM, por sus siglas en ingl\u00e9s). El virus de 1918, que caus\u00f3 la pandemia de influenza m\u00e1s mortal registrada en la historia humana, se cobr\u00f3 la vida de alrededor de 50 millones de personas en todo el mundo. Foto por: C. Goldsmith – Biblioteca de im\u00e1genes de salud p\u00fablica n.\u00b0 11098.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n
El\u00a0100.\u00b0 aniversario\u00a0de la pandemia de 1918 y el\u00a010.\u00b0 aniversario de la pandemia de influenza H1N1 2009 son hitos hist\u00f3ricos que ofrecen una oportunidad para reflexionar sobre un trabajo revolucionario que dio lugar al descubrimiento, la secuenciaci\u00f3n y la reconstrucci\u00f3n del virus de la influenza pand\u00e9mica de\u00a01918. Este esfuerzo conjunto potenci\u00f3 el entendimiento de la pandemia de influenza m\u00e1s mortal en la historia moderna y ha permitido que la comunidad de salud p\u00fablica a nivel mundial se prepare para las pandemias contempor\u00e1neas, como la pandemia de influenza H1N1\u00a02009, y las amenazas de futuras pandemias.<\/p>\n
La pandemia de la influenza H1N1\u00a01918, muchas veces llamada \u00abInfluenza espa\u00f1ola\u00bb, se cobr\u00f3 la vida 50 millones de personas en todo el mundo, que incluye alrededor de 675\u00a0000 personas en los Estados Unidos.1,2,3,4<\/sup>\u00a0Una caracter\u00edstica at\u00edpica de este virus fue la\u00a0alta tasa de muertes que caus\u00f3 entre los adultos sanos de 15 a 34 a\u00f1os de edad.3<\/sup>\u00a0La pandemia disminuy\u00f3 la expectativa de vida en los Estados Unidos por m\u00e1s de 12 a\u00f1os.3<\/sup>\u00a0No se ha observado una tasa de mortalidad equiparable durante cualquiera de las temporadas de influenza que se conocen o pandemias que ocurrieron antes o despu\u00e9s de la pandemia de\u00a01918.3<\/sup><\/p>\n
La gravedad de este virus \u00fanico desconcert\u00f3 a los investigadores durante d\u00e9cadas y gener\u00f3 preguntas tales como: \u00ab\u00bfPor qu\u00e9 fue tan mortal el virus de 1918?\u00bb, \u00ab\u00bfD\u00f3nde se origin\u00f3 el virus?\u00bb y \u00ab\u00bfCu\u00e1l es el aprendizaje de la comunidad de salud p\u00fablica del virus de 1918 para prepararse mejor y defenderse de futuras pandemias?\u00bb Todas estas preguntas dieron lugar a un grupo de expertos investigadores y cazadores de virus para buscar el virus perdido de 1918, realizar la secuenciaci\u00f3n de sus genomas, recrear el virus en un entorno de laboratorio regulado y altamente seguro de los CDC y por \u00faltimo estudiar sus secretos para prepararse mejor ante futuras pandemias. Lo siguiente es un recuento hist\u00f3rico de estos esfuerzos, con referencias y descripciones de los aportes realizados por todos los destacados hombres y mujeres involucrados.<\/p>\n
<\/a>Descubrir al asesino perdido<\/strong><\/h3>\n
\n\n![\"Sitio](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/1918-mass-grave.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nSitio de la fosa com\u00fan en Brevig Mission, Alaska, donde fueron enterrados 72 de los 80 habitantes de un peque\u00f1o pueblo que sucumbieron al virus mortal de la pandemia de 1918. Foto por: Angie Busch Alston.<\/p>\n
\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n\n![\"Esta](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/1951-virus-dig.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nEsta foto de 1951 muestra a Johan Hultin (a la izquierda) y a sus colegas universitarios durante su primer intento por obtener el virus de 1918 de los cuerpos de las v\u00edctimas sepultadas en el cementerio de Brevig Mission. Foto por: Johan Hultin<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n
Durante d\u00e9cadas, el virus de 1918\u00a0ha quedado en el olvido como una reliquia de una \u00e9poca cuando los conocimientos acerca de los pat\u00f3genos infecciosos y las herramientas para estudiarlos a\u00fan estaban en sus etapas incipientes. Despu\u00e9s de la pandemia de 1918, generaciones de cient\u00edficos y expertos en salud p\u00fablica se quedaron \u00fanicamente con evidencias epidemiol\u00f3gicas del poder letal del virus de la pandemia de 1918 y el impacto nocivo que tuvo en la poblaci\u00f3n mundial. Un peque\u00f1o pueblo costero de Alaska llamado Brevig Mission se convertir\u00eda en un testimonio de este legado mortal y el lugar crucial para el posible descubrimiento del virus de 1918.<\/p>\n
Actualmente, menos de 400 personas viven en Brevig Mission, pero en el oto\u00f1o de 1918, cerca de 80 adultos viv\u00edan all\u00ed, principalmente los Inuits. Si bien existen diferentes relatos sobre c\u00f3mo lleg\u00f3 el virus de 1918 a este peque\u00f1o pueblo, ya sea por comerciantes de una ciudad aleda\u00f1a que se trasladaban en\u00a0trineos tirados por\u00a0perros o por un personal local encargado de la correspondencia, est\u00e1 documentado el impacto que caus\u00f3 en la poblaci\u00f3n de este lugar. Durante un lapso de cinco d\u00edas entre el 15 y el 20 de noviembre de 1918, la pandemia de 1918 se cobr\u00f3 la vida de 72 de los 80 habitantes adultos del pueblo.<\/p>\n
Posteriormente, por orden del gobierno local, se cre\u00f3 una fosa com\u00fan se\u00f1alizada solo por peque\u00f1as cruces blancas en una colina cerca del pueblo, un monumento sombr\u00edo para una comunidad completamente arrasada. La fosa qued\u00f3 completamente\u00a0congelada en permafrost\u00a0y se mantuvo intacta hasta 1951. Ese a\u00f1o, Johan Hultin, un microbi\u00f3logo sueco de 25 a\u00f1os y estudiante de posgrado de la Universidad de Iowa, se aventur\u00f3 en una expedici\u00f3n a Brevig Mission con la esperanza de encontrar el virus de 1918 y en el proceso poder descubrir nuevos datos y responder preguntas. Hultin cre\u00eda que dentro de ese cementerio preservado encontrar\u00eda vestigios del virus de 1918 congelados en los tejidos de los pobladores que murieron a causa de este virus.<\/p>\n
En 1951, Hultin\u00a0obtuvo el permiso de los ancianos del pueblo para excavar el cementerio de Brevig Mission. Con la ayuda de varios de sus colegas universitarios, Hultin instal\u00f3 un sitio de excavaci\u00f3n sobre la fosa. La\u00a0excavaci\u00f3n llev\u00f3 d\u00edas ya que Hultin tuvo que hacer hogueras para descongelar la tierra y poder excavar. Al cabo de dos d\u00edas, Hultin se top\u00f3 con el cuerpo de una peque\u00f1a ni\u00f1a \u2014su cuerpo a\u00fan estaba intacto, llevaba puesto un vestido azul y lazos rojos que adornaban su cabello5<\/sup>.\u00a0 Finalmente, Hultin obtuvo tejido pulmonar de otros cuatro cuerpos enterrados en el lugar, pero las limitaciones log\u00edsticas y tecnol\u00f3gicas de aquella \u00e9poca terminar\u00edan siendo imbatibles.<\/p>\n
En una conversaci\u00f3n que Hultin tuvo d\u00e9cadas despu\u00e9s con el microbi\u00f3logo de los CDC, el Dr. Terrence Tumpey, (ver parte III: la reconstrucci\u00f3n), Hultin explicar\u00eda c\u00f3mo durante el viaje de vuelta desde Alaska hasta la Universidad de Iowa en un avi\u00f3n de propulsi\u00f3n DC-3 se vieron obligados a tener que parar varias veces para repostar combustible. En cada parada, Hultin, siempre ingenioso, bajaba del avi\u00f3n e intentaba volver a congelar las muestras de pulm\u00f3n utilizando el di\u00f3xido de carbono del matafuego.<\/p>\n
El ruido que hac\u00eda con esto aparentemente atra\u00eda las miradas desconcertadas de los pasajeros que lo acompa\u00f1aban y de los curiosos. Una vez de regreso en Iowa, Hultin intent\u00f3 inyectar el tejido pulmonar en huevos de gallina con la intenci\u00f3n de que el virus se reproduzca5<\/sup>. Pero no fue as\u00ed. Al final, probablemente como era de esperarse, Hultin no pudo recuperar el virus de 1918 en su primer intento.<\/p>\n
\n\n![\"Una](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/johan-hultin-working.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nUna foto de Johan Hultin trabajando en el laboratorio en 1951. El primer intento de Hultin por recuperar el virus de 1918 fracas\u00f3. Nota: Actualmente utilizar la boca para colocar el virus dentro de una pipeta no est\u00e1 considerada una pr\u00e1ctica segura de laboratorio. Las pr\u00e1cticas seguras de laboratorio han avanzado much\u00edsimo en los tiempos modernos.\u00a0 Foto por: Johan Hultin.<\/p>\n
<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n\n![\"Una](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/reviewing-genetic-sequence.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nUna foto del Dr. Jeffery Taubenberger y la Dra. Ann Reid analizando una secuencia gen\u00e9tica del virus de 1918. A ellos se les atribuye la secuenciaci\u00f3n del genoma del virus de 1918. Foto por: exposici\u00f3n en l\u00ednea del Museo Nacional de Salud y Medicina – MIS 377212.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n
Esto no ocurrir\u00eda hasta 46 a\u00f1os despu\u00e9s, en 1997, cuando Hultin tendr\u00eda otra oportunidad para buscar el virus de 1918. Ese a\u00f1o, Hultin se encontr\u00f3 con un art\u00edculo de la publicaci\u00f3n\u00a0Science<\/em>\u00a0escrito por Jeffery Taubenberger et al. titulado \u201cInitial Genetic Characterization of the 1918 \u201cSpanish\u201d Influenza Virus\u201d.6<\/sup>\u00a0En ese momento, el Dr. Taubenberger era un joven pat\u00f3logo molecular que trabajaba en el Armed Forces Institute of Pathology en Washington, D.C.<\/p>\n
En el art\u00edculo, Taubenberger y su equipo describ\u00edan su trabajo inicial para realizar la secuenciaci\u00f3n de una parte del genoma del virus de 1918. El genoma es la lista completa de las instrucciones gen\u00e9ticas que conforman un organismo, similar a un proyecto utilizado para construcci\u00f3n. Muchas personas est\u00e1n familiarizadas con el concepto de ADN, el cual consiste en una cadena doble y determina las caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas fundamentales de pr\u00e1cticamente todos los organismos vivos. Sin embargo, el genoma de un virus de influenza consiste en una sola cadena de ARN. El equipo de Taubenberger hab\u00eda extra\u00eddo el ARN del virus de 1918 del tejido pulmonar obtenido de un hombre de 21 a\u00f1os de edad, miembro del servicio militar de EE. UU. apostado en Fort Jackson, Carolina del Sur.\u00a0 El soldado fue internado en el hospital del campamento el 20 de septiembre de 1918, con un diagn\u00f3stico de infecci\u00f3n por el virus de influenza y neumon\u00eda. Falleci\u00f3 al cabo de seis d\u00edas el 26 de septiembre de 1918 y se le tom\u00f3 una muestra de tejido pulmonar que se preserv\u00f3 para estudios posteriores.<\/p>\n
De este tejido, el grupo de Taubenberger fue capaz de realizar la secuenciaci\u00f3n de nueve fragmentos de ARN viral de cuatro de los ocho segmentos gen\u00e9ticos del virus. Este trabajo no represent\u00f3 una secuencia completa de todo el genoma del virus de 1918, pero proporcion\u00f3 una imagen m\u00e1s clara del virus pand\u00e9mico como nunca antes. De acuerdo con los datos de la secuencia del virus de 1918 que Taubenberger reuni\u00f3 en 1997, \u00e9l y sus compa\u00f1eros de investigaci\u00f3n en un principio afirmaron que el virus de 1918 fue un nuevo virus de influenza A (H1N1) que perteneci\u00f3 a un subgrupo de virus provenientes de cerdos y humanos, en contraposici\u00f3n a las aves.6<\/sup>\u00a0No obstante, a\u00fan quedaba mucho por aprender acerca del virus.<\/p>\n
Despu\u00e9s de leer el art\u00edculo de Taubenberger, Hultin nuevamente se inspir\u00f3 e intent\u00f3 recuperar el virus de 1918. Hultin le escribi\u00f3 una carta a Taubenberger. En esta le preguntaba si le interesar\u00eda que \u00e9l regresara a Brevig Mission y obtuviera nuevamente tejidos pulmonares de las v\u00edctimas del virus de 1918 que fueron enterradas bajo el suelo de permafrost en Alaska. Taubenberger le devolvi\u00f3 una llamada y acept\u00f3 su propuesta. Una semana despu\u00e9s, Hultin parti\u00f3 otra vez hacia Brevig Mission con escasas herramientas para realizar el trabajo. Le pidi\u00f3 prestadas a su esposa las tijeras de jard\u00edn para realizar la excavaci\u00f3n.<\/p>\n
Hab\u00edan pasado cuarenta y seis a\u00f1os desde el primer viaje de Hultin al cementerio y ahora ten\u00eda 72 a\u00f1os de edad. Otra vez solicit\u00f3 un permiso al ayuntamiento del pueblo para excavar las tumbas, el cual se lo concedieron, y contrat\u00f3 a lugare\u00f1os para que lo ayuden con el trabajo. Los gastos de este viaje corrieron por cuenta de Hultin y le cost\u00f3 cerca de $3,200.7<\/sup>\u00a0La excavaci\u00f3n dur\u00f3 aproximadamente cinco d\u00edas, pero esta vez Hultin logr\u00f3 un hallazgo extraordinario.<\/p>\n
Encontraron el cuerpo de una mujer Inuit enterrado y conservado por el permafrost a casi 7 pies de profundidad a la que Hultin llam\u00f3 \u201cLucy\u201d. Hultin descubrir\u00eda que Lucy hab\u00eda sido una mujer obesa que probablemente hab\u00eda muerto a los 20 y tantos a causa de las complicaciones por el virus de 1918. Los pulmones estaban perfectamente congelados y conservados por el permafrost de Alaska. Hultin se los extirp\u00f3, los coloc\u00f3 dentro de un l\u00edquido conservante y luego se los envi\u00f3 por separado a Taubenberger y sus colegas investigadores, incluida la Dra. Ann Reid, del Armed Forces Institute of Pathology.5<\/sup>\u00a0Diez d\u00edas m\u00e1s tarde, Hultin recibi\u00f3 una llamada de los cient\u00edficos para confirmar \u2014quiz\u00e1s para sorpresa de todos\u2014 que material gen\u00e9tico del virus de 1918 con resultado positivo hab\u00eda sido obtenido del tejido pulmonar de Lucy.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n
\n\n\n![\"Una](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/brevig-mission-gravesite.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nUna foto de Johan Hultin en el cementerio de Brevig Mission en 1997, 46 a\u00f1os despu\u00e9s de su primer intento para rescatar el virus de la influenza pand\u00e9mica de 1918. Hultin not\u00f3 que faltaban las peque\u00f1as cruces que anteriormente cubr\u00edan el lugar, entonces construy\u00f3 dos cruces enormes (como se muestra arriba) en el taller de carpinter\u00eda de una escuela local para marcar el \u00e1rea del cementerio. Foto por: Johan Hultin.<\/p>\n
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<\/p>\n\nA los 72 a\u00f1os de edad,\u00a0Johan Hultin en el lugar donde se encuentran las tumbas durante su segundo viaje a Brevig Mission en 1997. Foto por: Johan Hultin.<\/p>\n
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<\/p>\n\nUna foto de Johan Hultin excavando un cuerpo en las tumbas de Brevig Mission. En el centro de la imagen, pueden verse las tijeras de jard\u00edn que Hultin le pidi\u00f3 prestadas a su esposa para realizar la excavaci\u00f3n. Foto por: Johan Hultin.<\/p>\n
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\n\n![\"Esta](\"https:\/\/espanol.cdc.gov\/img\/cdc\/ES_79403.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nEsta es la imagen de un virus de la influenza. La hemaglutinina (HA) es una prote\u00edna superficial del virus que permite que ingrese un virus de la influenza e infecte una c\u00e9lula sana. Foto por: Dan Higgins, CDC.<\/p>\n
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El impacto inicial de este descubrimiento ser\u00eda descrito por primera vez en un documento en febrero de 1999 titulado \u201cOrigin and evolution of the 1918 \u201cSpanish\u201d influenza virus hemagglutinin gene,\u201d de Ann Reid et al., publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).\u00a08<\/sup>\u00a0Hultin fue reconocido como coautor. En este documento, los autores describieron sus esfuerzos para realizar la secuenciaci\u00f3n (es decir, la caracterizaci\u00f3n) del gen de la hemaglutinina \u201cHA\u201d del virus de\u00a01918.<\/p>\n
El gen de HA de un virus de influenza determina las propiedades de las prote\u00ednas superficiales de la HA del virus. Estas prote\u00ednas superficiales de la HA permiten que ingrese un virus de la influenza e infecte\u00a0las c\u00e9lulas de las v\u00edas respiratorias sanas. La HA adem\u00e1s es atacada por los anticuerpos producidos por el sistema inmunitario para combatir la infecci\u00f3n.\u00a0 Las\u00a0vacunas contra la influenza modernas inhiben la funci\u00f3n de la HA exclusiva del virus de la influenza (un hecho que el Dr. Peter Palese, vir\u00f3logo, mencion\u00f3 posteriormente en este art\u00edculo, que ayud\u00f3 a llevar a cabo).<\/p>\n
En el estudio de 1999, los autores lograron realizar la secuenciaci\u00f3n de toda la secuencia de genes de la HA del virus de 1918. Para concretar esto, los autores utilizaron fragmentos de ARN del virus obtenido del cuerpo del hombre de 21 a\u00f1os, miembro del servicio militar en Fort Jackson, descrito anteriormente, del cuerpo de \u00abLucy\u00bb de Brevik Mission, y de una tercera persona, un hombre de 30 a\u00f1os de edad, miembro del servicio militar apostado en Camp Upton, Nueva York. Este hombre fue ingresado al hospital militar con un cuadro de influenza el 23 de septiembre de 1918, la enfermedad avanz\u00f3 r\u00e1pidamente y falleci\u00f3 el 26 de septiembre de 2018 por una insuficiencia respiratoria aguda.<\/p>\n
Los resultados de la secuenciaci\u00f3n sugirieron que el predecesor del virus de 1918 infect\u00f3 a seres humanos entre 1900 y 1915. Los doctores Reid y Taubenberger notaron que el gen de la HA de 1918 ten\u00eda una cantidad de adaptaciones a mam\u00edferos a diferencia de adaptaciones a aves y se parec\u00eda m\u00e1s al de los humanos o los cerdos seg\u00fan el m\u00e9todo de an\u00e1lisis. El\u00a0an\u00e1lisis filogen\u00e9tico, el cual es utilizado para agrupar los virus de la influenza conforme con su desarrollo revolucionario y diversidad, ubic\u00f3 a la HA del virus de 1918 dentro de la ra\u00edz del clado mam\u00edfero. Esto significa que probablemente fue un predecesor o estaba estrechamente relacionado con los virus de la influenza anteriores que eran conocidos por infectar a los mam\u00edferos. Sin embargo, los autores consideraron que el virus probablemente obten\u00eda su HA de los virus de la influenza aviar, pero no estaban seguros de cu\u00e1nto tiempo los virus se estar\u00edan adaptando en un organismo hospedador mam\u00edfero antes de surgir en forma de pandemia.<\/p>\n
Seg\u00fan los autores, la cepa existente con la cual las secuencias del virus de 1918 estaban m\u00e1s estrechamente relacionadas fue la \u00abA\/sw\/Iowa\/30\u00bb, la cepa de la influenza porcina cl\u00e1sica m\u00e1s antigua. Los autores observaron que las cepas del virus de la influenza aviar contempor\u00e1neo difieren considerablemente del virus de la pandemia de 1918 y lamentablemente las cepas de la influenza aviar m\u00e1s antiguas de la \u00e9poca de la pandemia de 1918 no estaban disponibles para ser estudiadas. Los autores tambi\u00e9n notaron que el HA1 del virus de\u00a01918 ten\u00eda solo cuatro sitios de\u00a0glicosilaci\u00f3n, lo cual difiere de la HA humana moderna que ha acumulado hasta cinco\u00a0sitios de\u00a0glicosilaci\u00f3n a trav\u00e9s del proceso de variaci\u00f3n antig\u00e9nica. La variaci\u00f3n antig\u00e9nica del virus se refiere a peque\u00f1os cambios en los genes de los virus de influenza que ocurren constantemente con el tiempo a medida que el virus se reproduce. La variaci\u00f3n antig\u00e9nica del virus es el motivo por el cual existe una temporada de influenza cada a\u00f1o y adem\u00e1s es el motivo por el cual las personas pueden contraer la influenza varias veces a lo largo de sus vidas.<\/p>\n
Se cree que los sitios de\u00a0glicosilaci\u00f3n son necesarios para la funci\u00f3n de los virus de influenza y se considera que la incorporaci\u00f3n de otros\u00a0sitios de\u00a0glicosilaci\u00f3n es una adaptaci\u00f3n del virus a los\u00a0hospedadores humanos. Tambi\u00e9n cabe se\u00f1alar que los autores no percibieron ning\u00fan cambio gen\u00e9tico en la HA del virus de 1918 que explicar\u00eda su excepcional virulencia.<\/p>\n
A diferencia de las cepas virulentas de la influenza aviar moderna, como los virus de influenza aviar A (H5) y (H7), la HA del virus de 1918 no pose\u00eda una mutaci\u00f3n del \u00absitio de clivaje\u00bb, que es un marcador gen\u00e9tico reconocido de la virulencia, es decir la gravedad o nocividad de una enfermedad. La inserci\u00f3n de amino\u00e1cidos en el sitio de clivaje de la HA puede permitir que un virus de la influenza se reproduzca en tejidos fuera de sus c\u00e9lulas hospedadoras normales. Ante la ausencia de dichos marcadores, la Dra. Reid\u00a0y sus socios investigadores\u00a0concluyeron que probablemente hubo m\u00faltiples factores gen\u00e9ticos responsables de la gravedad del virus de 1918.<\/p>\n
\n\n![\"El](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/dr-peter-palese.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nEl Dr. Peter Palese, microbi\u00f3logo, y su equipo crearon los pl\u00e1smidos utilizados por el Dr. Terrence Tumpey para reconstruir el virus de la pandemia de 1918. Palese tiene muchos logros, incluida la creaci\u00f3n de los primeros mapas gen\u00e9ticos de los virus de influenza A, B y C, adem\u00e1s de la definici\u00f3n del mecanismo utilizado por la mayor\u00eda de los actuales medicamentos antivirales contra la influenza. Foto por: Wikipedia (https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Peter_Palese)<\/p>\n
<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n
Se public\u00f3 un documento de seguimiento en junio del 2000, titulado \u201cCharacterization of the 1918 \u201cSpanish\u201d Influenza Virus Neuraminidase Gene\u201d que describi\u00f3 la secuenciaci\u00f3n del gen de la neuraminidasa (NA) del virus de 1918.9<\/sup>\u00a0En un virus de la influenza, el gen de la neuraminidasa es responsable de la codificaci\u00f3n de las prote\u00ednas superficiales de la NA del virus (ver la imagen anterior del virus para referencia). Las prote\u00ednas superficiales de la NA del virus de la influenza permiten que el virus de la influenza libere una c\u00e9lula infectada e infecte a las dem\u00e1s c\u00e9lulas. Por lo tanto, juegan un papel decisivo en la propagaci\u00f3n del virus de la influenza. El autor not\u00f3 que la NA tambi\u00e9n se ve afectada por el sistema inmunitario y que los anticuerpos contra la NA no previenen una infecci\u00f3n, pero limitan considerablemente la capacidad de propagaci\u00f3n del virus.<\/p>\n
Cabe se\u00f1alar que los autores pudieron realizar la secuenciaci\u00f3n del c\u00f3digo completo de la NA del virus de 1918 de la muestra del virus obtenida del cuerpo de \u201cLucy\u201d. As\u00ed que nuevamente, el trabajo de Hultin result\u00f3 de gran utilidad. Los autores descubrieron que el gen de la NA del virus de 1918 compart\u00eda varias caracter\u00edsticas estructurales y secuenciales con las cepas del virus de la influenza aviar y de mam\u00edferos.9<\/sup>\u00a0El\u00a0an\u00e1lisis filogen\u00e9tico sugiri\u00f3 que el gen de la NA del virus de\u00a01918 fue localizado de manera intermitente entre mam\u00edferos y aves, lo que sugiere que probablemente fue introducido entre los mam\u00edferos inmediatamente antes de la pandemia de 1918. Adem\u00e1s, la NA del virus de 1918 obtenida del cuerpo de Lucy sugiri\u00f3 que es bastante similar al predecesor de todas las muestras aisladas del virus de la influenza porcina y humana subsiguientes.9<\/sup><\/p>\n
En general, el\u00a0an\u00e1lisis filogen\u00e9tico parec\u00eda indicar que la fuente principal de la NA del virus de 1918 era\u00a0de naturaleza aviar, pero los autores no pod\u00edan determinar el recorrido desde la fuente aviar hasta la forma pand\u00e9mica final del virus. Respecto de las\u00a0caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas de la NA que podr\u00eda explicar la gravedad del virus de 1918, nuevamente los investigadores no fueron capaces de descubrir alguna caracter\u00edstica de la NA de 1918 que haya contribuido a la virulencia del virus.9<\/sup>\u00a0Por ejemplo, en algunos de los virus de la influenza moderna, la p\u00e9rdida del sitio\u00a0de\u00a0glicosilaci\u00f3n en la NA en el amino\u00e1cido\u00a0146 (en WSN\/33) contribuye a la virulencia y adem\u00e1s da lugar a que el virus ataque el sistema nervioso de los ratones. Sin embargo, este cambio no se produjo en la NA del virus de 1918.<\/p>\n
Despu\u00e9s de este estudio, se public\u00f3 una serie de estudios adicionales con detalles de los hallazgos de cada uno de los genes remanentes del virus de 1918 (los virus de la influenza tienen 8 genes en total). En el 2001, un documento de Christopher Basler et al. publicado en\u00a0Proceedings of the National Academic of Science (PNAS) describi\u00f3 la secuenciaci\u00f3n del gen no estructural del virus de\u00a01918.10<\/sup>\u00a0Un estudio del 2002 de Ann Reid et al. publicado en\u00a0Journal of Virology describi\u00f3 la secuenciaci\u00f3n\u00a0del gen de la matriz del virus.11<\/sup>\u00a0Dos a\u00f1os m\u00e1s tarde, un estudio\u00a0del 2004 publicado en Journal of Virology describi\u00f3 la secuenciaci\u00f3n\u00a0del gen\u00a0nucleoproteico del virus de 1918.12<\/sup>\u00a0En 2005, los genes de la polimerasa del virus fueron secuenciados por\u00a0Taubenberger et al. y descritos en un art\u00edculo de Nature.13<\/sup>\u00a0Este estudio final enmarc\u00f3 un proceso de casi una d\u00e9cada de secuenciaci\u00f3n\u00a0del genoma completo del virus de 1918.<\/p>\n
Tras realizar la secuenciaci\u00f3n de todo el genoma del virus de 1918, contaban con la informaci\u00f3n necesaria para reconstruir una versi\u00f3n viva del virus de 1918. Sin embargo, se necesitaba dar otro paso intermedio para iniciar el proceso de gen\u00e9tica inversa, que consist\u00eda en crear pl\u00e1smidos para cada uno de los ocho segmentos de genes del virus de 1918.<\/p>\n
Esta tarea fue llevada a cabo por el Dr. Peter Palese, un reconocido microbi\u00f3logo, y el Dr. Adolfo Garcia-Sastre en Mount Sinai School of Medicine de la Ciudad de Nueva York. Un pl\u00e1smido es una peque\u00f1a cadena circular de ADN que puede amplificarse (o reproducirse) en el laboratorio. A\u00f1os atr\u00e1s, el Dr. Palese ayud\u00f3 a encauzar el uso de pl\u00e1smidos en la gen\u00e9tica inversa para generar un virus viable de la influenza. Las t\u00e9cnicas que desarroll\u00f3 permitieron estudiar las relaciones entre la estructura y la funci\u00f3n de los genes virales y estos esfuerzos allanaron el camino para utilizar las t\u00e9cnicas para reconstruir el virus de 1918. Cuando el Dr. Palese y sus colegas en Mount Sinai completaron la creaci\u00f3n de pl\u00e1smidos, los enviaron a los CDC para que se pudiera dar inicio al proceso oficial de reconstrucci\u00f3n.<\/p>\n
\n\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/a>La reconstrucci\u00f3n<\/strong><\/h3>\n
La decisi\u00f3n de reconstruir el virus de la influenza pand\u00e9mica m\u00e1s mortal del siglo XX fue tomada con especial cuidado y la atenci\u00f3n puesta en la seguridad. Los\u00a0funcionarios de gobierno s\u00e9nior decidieron que la ubicaci\u00f3n para la reconstrucci\u00f3n ser\u00edan las oficinas centrales de los CDC en Atlanta.\u00a0 Los CDC realizaron dos escalones de aprobaci\u00f3n: el primero por parte del Comit\u00e9 de Bioseguridad Institucional de los CDC y el segundo, del Comit\u00e9 de Cuidado Animal y Uso Institucional de los CDC, antes de que comience el trabajo de laboratorio. El trabajo se realizar\u00eda tomando estrictas precauciones de bioseguridad, incluidas las pr\u00e1cticas y los establecimientos mejorados de bioseguridad nivel 3 (BSL-3).<\/p>\n
\n\n![\"Una](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/dr-terrence-tumpey-working.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nUna foto del Dr. Terrence Tumpey trabajando en condiciones de laboratorio mejoradas\u00a0de BSL3. Esto incluye, entre otras cosas, el uso de una mascarilla de respiraci\u00f3n con purificador de aire motorizado (PAPR, por sus siglas en ingl\u00e9s), guantes dobles, un traje y un gabinete de trabajo de bioseguridad clase II (BSC). Actualmente, el Dr. Tumpey es el jefe de la Subdivisi\u00f3n de Patog\u00e9nesis\u00a0e Inmunolog\u00eda de la Divisi\u00f3n de Influenza de los CDC. Foto por: James Gathany – Biblioteca de im\u00e1genes de salud p\u00fablica n.\u00b0 7989.<\/p>\n
\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\nExisten cuatro niveles de bioseguridad que se corresponden con el grado de riesgo que representa la investigaci\u00f3n, en el que 1 representa menos riesgo y 4 representa mayor riesgo. Cada nivel de bioseguridad tambi\u00e9n se corresponde con las pr\u00e1cticas y t\u00e9cnicas de laboratorio espec\u00edficas, los requisitos de la capacitaci\u00f3n del personal, el equipamiento de laboratorio y los establecimientos de laboratorios que son adecuados para que se lleven a cabo las operaciones. La exigencia de estas consideraciones, en la que 1 es la m\u00e1s baja y 4 es la m\u00e1s alta, est\u00e1 dise\u00f1ada para proteger al personal que realiza el trabajo, al entorno y a la comunidad.<\/p>\n
Cada nivel de bioseguridad incluye consideraciones para lo que se conoce como barreras \u00abprimarias\u00bb y \u00absecundarias\u00bb. Los ejemplos de barreras primarias incluyen gabinetes de seguridad, c\u00e1maras de aislamiento, guantes y batas, mientras que las barreras secundarias incluyen consideraciones tales como la construcci\u00f3n del establecimiento y los filtros HEPA para el tratamiento del aire en el laboratorio.<\/p>\n
Un laboratorio BSL-3 con mejoras incluye una cierta cantidad de barreras primarias y secundarias, entre otras consideraciones. Por ejemplo, todo el personal debe usar mascarillas de respiraci\u00f3n con purificador de aire motorizado (PAPR), guantes dobles, indumentaria quir\u00fargica, protectores de calzado y una bata quir\u00fargica. Adem\u00e1s, deben darse una ducha antes de salir del laboratorio. Asimismo, todo el trabajo con los virus o los animales debe llevarse a cabo dentro de un gabinete de bioseguridad clase II (BSC) certificado y el flujo de aire que circula dentro del laboratorio es controlado y filtrado de modo que no puede escaparse del laboratorio.<\/p>\n
Para la reconstrucci\u00f3n del virus de 1918, se crearon m\u00e1s reglas para regular los experimentos que se iban a realizar. Por ejemplo, para evitar confusiones y contaminaci\u00f3n cruzada, el trabajo realizado en el virus de 1918 no pod\u00eda llevarse a cabo junto con otros virus de la influenza.<\/p>\n
Como parte de los aspectos de seguridad, la\u00a0Oficina del Director de los CDC determin\u00f3 que solo se le conceder\u00eda permiso a una persona para ingresar al laboratorio y ser responsable de realizar la reconstrucci\u00f3n del virus de 1918. Esa persona fue el Dr. Terrence Tumpey, microbi\u00f3logo, quien cont\u00f3 con la aprobaci\u00f3n de la Dra.\u00a0Julie Gerberding, directora de los CDC, para llevar a cabo el proyecto. La reconstrucci\u00f3n del virus de 1918 fue aprobada por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de la Salud (NIAID y NIH, por sus siglas en ingl\u00e9s, respectivamente), que financiaron parte del proyecto.<\/p>\n
El Dr. Tumpey anteriormente fue microbi\u00f3logo del\u00a0Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) en el\u00a0Southeast Poultry Research Laboratory en Athens, Georgia. Al principio de su carrera, solicit\u00f3 una beca posdoctoral\u00a0de la American Society of Microbiology (ASM) con la\u00a0Dra. Jacqueline Katz, microbi\u00f3loga y experta en influenza de los CDC, quien hace poco se retir\u00f3 como\u00a0Subdirectora de la Divisi\u00f3n de Influenza de los CDC. Esta beca de dos a\u00f1os en la Divisi\u00f3n de Influenza de los CDC marcar\u00eda el inicio de la carrera profesional del Dr. Tumpey en los CDC. Su empleo fue trasladado oficialmente a los CDC a fin de estudiar las consecuencias de los virus de la influenza en la salud humana, incluido el virus pand\u00e9mico de 1918.<\/p>\n
\n\n![\"El](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/mouse-lung-tissue.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nEl virus de 1918 era extremadamente virulento. La imagen (a) muestra tejido pulmonar infectado por un virus de la influenza estacional humana H1N1. La imagen (c) muestra el impacto del virus de 1918 en el tejido pulmonar de un rat\u00f3n. El virus de 1918 se reproduce r\u00e1pidamente y causa enfermedades graves en los tejidos pulmonares de los ratones. En 1918, el virus tambi\u00e9n caus\u00f3 enfermedades graves en los pulmones de las personas infectadas. Foto por: CDC,\u00a0Science<\/em>.<\/p>\n
\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\nEl trabajo del Dr. Tumpey de reconstrucci\u00f3n del virus de 1918 comenz\u00f3 durante el verano del 2005. Para evitar poner en riesgo a los colegas y al p\u00fablico en general, \u00e9l tuvo que trabajar solo con el virus y fuera de horario, cuando sus colegas sal\u00edan del laboratorio y se iban a sus casas. Era necesario pasar por el lector\u00a0biom\u00e9trico\u00a0de huella digital para poder ingresar al laboratorio\u00a0BSL-3E y solo se pod\u00eda acceder a las c\u00e1maras frigor\u00edficas donde almacenaban el virus a trav\u00e9s del\u00a0esc\u00e1ner de iris. El Dr. Tumpey deb\u00eda tomar una dosis diaria de oseltamivir, un medicamento antiviral contra la influenza (a modo preventivo) como tratamiento\u00a0profil\u00e1ctico y como una precauci\u00f3n de seguridad adicional para evitar que contraiga una infecci\u00f3n. En caso de que se infectara, se le inform\u00f3 que ser\u00eda puesto en cuarentena y se le negar\u00eda\u00a0entrar en contacto con el mundo exterior. Lo entendi\u00f3 y acept\u00f3 esta responsabilidad y sus consecuencias.<\/p>\n
Mediante el uso de la gen\u00e9tica inversa, el Dr. Tumpey tom\u00f3 los pl\u00e1smidos creados por el Dr. Palese para cada uno de los ocho segmentos de genes del virus de 1918 y los coloc\u00f3 en las\u00a0c\u00e9lulas de ri\u00f1ones humanos. Luego los pl\u00e1smidos les indicaron a las c\u00e9lulas que reconstruyan el ARN del virus completo de 1918. Durante varias semanas en julio del 2005, colegas y colaboradores le preguntaban al Dr. Tumpey si ten\u00eda el virus de 1918 y si ya hab\u00eda aparecido en el cultivo de c\u00e9lulas.<\/p>\n
El d\u00eda que el virus de 1918 apareci\u00f3 en su cultivo de c\u00e9lulas, el Dr. Tumpey supo que hab\u00edan hecho historia al recuperar un virus hist\u00f3rico que se hab\u00eda extinguido. M\u00e1s tarde ese mismo d\u00eda, les envi\u00f3 a sus colegas y colaboradores un correo electr\u00f3nico inspirado en una frase de Neil Armstrong con tono bromista, que simplemente dec\u00eda: \u00abEs un peque\u00f1o\u00a0paso para el hombre, pero un gran salto\u00a0para la humanidad\u00bb. Entonces todos supieron que lo hab\u00eda logrado. El Dr. Tumpey se hab\u00eda convertido en el primer hombre que pudo reconstruir el virus completo de 1918. El pr\u00f3ximo paso era estudiarlo y descifrar sus secretos letales.<\/p>\n
Los estudios de laboratorio sobre el virus reconstruido de 1918 comenzaron a realizarse en agosto del 2005. Un informe de este trabajo, \u201cCharacterization of the Reconstructed 1918 Spanish Influenza Pandemic Virus\u201d, se public\u00f3 en la edici\u00f3n del 7 de octubre del 2005 de Science.14<\/sup>\u00a0Para evaluar la patogenicidad del virus de 1918 (es decir, la capacidad del virus de causar una enfermedad en un organismo hospedador), se realizaron estudios en animales como ratones. Los ratones fueron infectados con el virus de 1918 y se tomaron medidas de\u00a0morbilidad\u00a0(es decir, descenso de peso, reproducci\u00f3n del virus y valores de dosis letal 50\u00a0%) que luego fueron documentadas. Para realizar una comparaci\u00f3n, se infectaron a otros ratones con diferentes virus de la influenza que fueron dise\u00f1ados a trav\u00e9s de la gen\u00e9tica inversa para tener diversas combinaciones de genes del virus de 1918 y los virus de influenza estacional A(H1N1) contempor\u00e1neos. Estos virus son llamados \u201cvirus recombinados\u201d.<\/p>\n
El virus completamente reconstruido de 1918 fue sorprendente en cuanto a su capacidad para reproducirse r\u00e1pidamente, es decir, hacer copias de s\u00ed mismo y propagar la infecci\u00f3n en los pulmones de ratones infectados. Por ejemplo, cuatro d\u00edas despu\u00e9s de la infecci\u00f3n, la cantidad de virus de 1918 que se detect\u00f3 en el tejido pulmonar de los ratones infectados fue 39\u00a0000 veces mayor que la que produjo uno de los virus de la influenza recombinados.14<\/sup><\/p>\n
\n\n![\"La](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/flu-culture.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nLa imagen de la izquierda muestra la reproducci\u00f3n de un virus de la influenza estacional humana llamado Tx\/91 en cultivo celular. La imagen de la derecha muestra c\u00f3mo cuando el gen de la polimerasa (PB1) de este mismo virus es intercambiado por el del virus de 1918, la capacidad que tiene el virus de reproducirse (es decir, copiarse a s\u00ed mismo) es considerablemente mayor. Foto por: Terrence Tumpey, CDC.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n
Adem\u00e1s, el virus de 1918 fue altamente letal en los ratones. Algunos ratones murieron al cabo de tres d\u00edas a causa de la infecci\u00f3n por el virus de 1918 y perdieron hasta el 13\u00a0% del peso corporal a los dos d\u00edas de la infecci\u00f3n por el virus de 1918. El virus de 1918 fue al menos 100 veces m\u00e1s letal que uno de los otros virus recombinados que fueron sometidos a prueba.14<\/sup>\u00a0Los experimentos demostraron que el gen de HA del virus de 1918 fue decisivo en cuanto a su gravedad. Cuando el gen de HA del virus de 1918 fue cambiado por el virus de influenza estacional humana A (H1N1) conocido como \u00abA\/Texas\/36\/91\u00bb o Tx\/91 abreviado y combinado con los siete genes restantes del virus de 1918, el virus recombinado resultante no caus\u00f3 la muerte de los ratones infectados ni les provoc\u00f3 una p\u00e9rdida de peso considerable.14<\/sup><\/p>\n
Se realizaron otros experimentos para determinar si la infecci\u00f3n por el virus de 1918 pod\u00eda propagarse a otros \u00f3rganos vitales de los ratones, como el cerebro, el coraz\u00f3n, el h\u00edgado y el bazo. Las pruebas de laboratorio no detectaron el virus en estos \u00f3rganos, lo que sugiere que el virus de 1918 no causaba una infecci\u00f3n sistem\u00e1tica en sus v\u00edctimas.<\/p>\n
Sin embargo, un efecto del virus de 1918 muy bien documentado fue un da\u00f1o pulmonar r\u00e1pido y severo. En 1918, a las v\u00edctimas del virus pand\u00e9mico se les llenaron de l\u00edquido los pulmones y tuvieron un cuadro severo de neumon\u00eda e inflamaci\u00f3n del tejido pulmonar.\u00a0 Dentro de los cuatro d\u00edas posteriores a la infecci\u00f3n, los ratones infectados por el virus de 1918 experimentaron complicaciones pulmonares similares, lo que sugiere que este era uno de los aspectos \u00fanicos de la gravedad del virus de 1918.14<\/sup><\/p>\n
Tambi\u00e9n se estudi\u00f3 el impacto del virus de 1918 en el tejido pulmonar mediante el uso de una l\u00ednea de c\u00e9lulas de pulm\u00f3n humano\u00a0(conocidas como c\u00e9lulas Calu-3). Se constat\u00f3 la cantidad de virus de influenza de 1918 que hab\u00eda en las c\u00e9lulas al cabo de 12, 16 y 24 horas posteriores a la infecci\u00f3n y estos resultados se compararon con los producidos por los virus recombinados con una combinaci\u00f3n de genes del virus de 1918 mezclados con genes de virus de la influenza estacional humana contempor\u00e1neos. Al igual que los experimentos con ratones, el virus de 1918 se multiplic\u00f3 r\u00e1pidamente y se propag\u00f3 dentro de las c\u00e9lulas pulmonares humanas. Tanto es as\u00ed que el virus de 1918 produjo 50 veces la cantidad de virus en c\u00e9lulas pulmonares humanas que uno de los virus comparados. Estos experimentos sugirieron que adem\u00e1s de la HA, los genes de la polimerasa del virus de 1918 desempe\u00f1aron un papel decisivo en cuanto al nivel de contagio y virulencia del virus en tejido pulmonar humano.14<\/sup><\/p>\n
\n\n![\"Un](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/chickenegg-candled.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nUn cient\u00edfico del laboratorio de los CDC \u00abexamina al trasluz\u00bb un huevo de gallina para ver el embri\u00f3n en su interior. Foto por: James Gathany – Biblioteca de im\u00e1genes de salud p\u00fablica n.\u00b0 10759.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n
Se realiz\u00f3 otra serie de experimentos para entender mejor los posibles or\u00edgenes aviares del virus de 1918. Los esfuerzos de secuenciaci\u00f3n realizados anteriormente por los doctores Taubenberger y Reid hab\u00edan sugerido que los segmentos de genes del virus de\u00a01918 estaban m\u00e1s estrechamente relacionados con los virus de influenza aviar\u00a0A(H1N1) que con los virus\u00a0H1N1 encontrados en otros mam\u00edferos. Los investigadores estaban interesados en saber si ser\u00eda letal inyectar el virus de 1918 en huevos de gallina fertilizados, es decir, huevos de gallinas con embriones, como sucede con los virus de influenza aviar altamente pat\u00f3genos de la actualidad.<\/p>\n
Para encontrar la respuesta, se inocularon huevos de gallina fertilizados de 10 d\u00edas con el virus de 1918. Se demostr\u00f3 que el virus de 1918 era letal para los embriones dentro de los huevos de gallina al igual que los efectos causados por los virus de influenza aviar H1N1 contempor\u00e1neos.14<\/sup>\u00a0Cabe se\u00f1alar que experimentos comparativos en los que se utilizaron virus de influenza estacional humana A(H1N1) no mostraron este efecto nocivo en los embriones de pollos. Adem\u00e1s, los virus de influenza recombinados que cre\u00f3 el Dr. Tumpey e inclu\u00edan dos, cinco o siete genes del virus de 1918 no afectaron a los embriones de pollos.14<\/sup>\u00a0Al igual que los resultados de los estudios realizados en c\u00e9lulas pulmonares de humanos y ratones, estos experimentos con huevos de gallina fertilizados indicaron que los genes de la polimerasa y HA del virus de 1918 fueron decisivos en cuanto a su virulencia.<\/p>\n
El trabajo realizado por el Dr. Tumpey y sus colegas de los CDC brindaron nueva informaci\u00f3n acerca de las propiedades que contribuyeron\u00a0a la virulencia del virus de\u00a01918. El Dr. Tumpey determin\u00f3 que los genes virales de\u00a0HA y PB1 fueron factores particularmente importantes en la gravedad y el riesgo de contagio del virus. No obstante, como demostraron sus experimentos que inclu\u00edan virus de la influenza recombinados con algunos de, aunque no todos, los genes del virus de 1918, no fue un solo componente del virus de 1918 sino la combinaci\u00f3n \u00fanica de todos sus genes juntos lo que lo hizo tan peligroso.<\/p>\n
Tumpey y sus colegas escribieron: \u201cla constelaci\u00f3n de los ocho genes juntos crearon un virus excepcionalmente virulento\u201d.14<\/sup> Ning\u00fan otro virus de la influenza humana sometido a prueba ha sido tan virulento. En ese sentido, el virus de 1918 era especial, un producto excepcionalmente mortal en cuanto a su naturaleza, evoluci\u00f3n y capacidad de mezclarse entre las personas y los animales. Servir\u00eda como un presagio de la capacidad que tiene la naturaleza de producir futuras pandemias de diversos or\u00edgenes y de inter\u00e9s para la salud p\u00fablica.<\/p>\n
<\/a>Lecciones del pasado<\/strong><\/h3>\n
\n\n![\"Las\u00a0condiciones](\"https:\/\/www.cdc.gov\/flu\/images\/pandemic-resources\/movement-of-troops.jpg\" "\\"\\"")
<\/p>\n\nLas condiciones de hacinamiento y el traslado de las tropas durante la Primera Guerra Mundial probablemente contribuyeron en la propagaci\u00f3n del virus de 1918 alrededor del mundo. (Foto por: www.museumsyndicate.com\/item.php?item=56784#)<\/p>\n
<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n
Desde 1918, el mundo ha experimentado otras tres pandemias en 1957, en 1968 y m\u00e1s recientemente en el 2009. Estas pandemias subsiguientes fueron menos severas y causaron \u00edndices de mortalidad mucho m\u00e1s bajos que los de la pandemia de 1918.2,3,4<\/sup>\u00a0La pandemia de influenza H2N2\u00a01957 y la pandemia\u00a0 H3N2 1968 dejaron un saldo estimado de\u00a01 mill\u00f3n de muertes a nivel mundial, mientras que la pandemia de influenza H1N1 2009 provoc\u00f3 un poco menos de\u00a00.3 mill\u00f3n de muertes durante su primer a\u00f1o.3,4<\/sup>\u00a0Esto quiz\u00e1s plantea la pregunta sobre si en los tiempos modernos podr\u00eda ocurrir una pandemia de gravedad similar a la de 1918.<\/p>\n
Muchos expertos creen que s\u00ed.\u00a0 Un virus en particular ha generado una gran preocupaci\u00f3n y ha acaparado la atenci\u00f3n a nivel internacional: el virus de la influenza aviar A(H7N9) de China. El virus de la influenza H7N9 ha causado hasta ahora 1\u00a0568 infecciones en humanos en China con un\u00a0\u00edndice de mortalidad del 39\u00a0% desde el 2013. Sin embargo, no ha tenido la capacidad de propagarse r\u00e1pidamente entre las personas. De ser as\u00ed, los expertos consideran que hubiera causado una pandemia con un nivel de gravedad similar al de la pandemia de 1918. Hasta ahora, solo ha demostrado una capacidad limitada para propagarse entre las personas. La mayor\u00eda de las infecciones en humanos por este virus se debieron a una exposici\u00f3n a las aves.<\/p>\n
No obstante, al considerar la posibilidad de una pandemia de gravedad muy alta en la era moderna, es importante reflexionar sobre los avances m\u00e9dicos, cient\u00edficos y sociales que han acontecido desde\u00a01918 y reconocer que existen varias maneras de mejorar a\u00fan m\u00e1s la preparaci\u00f3n a nivel mundial para enfrentar la pr\u00f3xima pandemia.<\/p>\n
M\u00e1s all\u00e1 de las propiedades del virus en s\u00ed mismas, muchos otros factores contribuyeron con la virulencia de la pandemia de 1918. En 1918, el mundo a\u00fan estaba involucrado en la Primera Guerra Mundial. El traslado y la movilizaci\u00f3n de las tropas hicieron que una gran cantidad de personas estuviera en contacto directo y conviviera hacinada. Los servicios de salud escaseaban y hasta el 30\u00a0% de los m\u00e9dicos fue enviado al servicio militar.3<\/sup><\/p>\n
Adem\u00e1s, la tecnolog\u00eda de los servicios m\u00e9dicos y las contramedidas de aquel momento eran limitadas o pr\u00e1cticamente no exist\u00edan. En ese entonces no exist\u00edan pruebas de diagn\u00f3stico que detectaran una infecci\u00f3n por el virus de la influenza. De hecho, los m\u00e9dicos no sab\u00edan que exist\u00edan virus de la influenza. Muchos expertos de la salud de aquel entonces pensaban que la pandemia de 1918 era causada por una bacteria llamada \u00abbacilo de Pfeiffer\u00bb que actualmente se la conoce como\u00a0\u00abHaemophilus influenzae\u00bb.<\/p>\n
Por aquel entonces, tampoco exist\u00edan vacunas contra la influenza e incluso a\u00fan no se hab\u00edan fabricado los antibi\u00f3ticos. Por ejemplo, la penicilina no se descubri\u00f3 hasta 1928. Asimismo, tampoco hab\u00eda medicamentos antivirales contra la influenza. Las medidas de cuidados cr\u00edticos, como los cuidados intensivos y la asistencia respiratoria mec\u00e1nica, no exist\u00edan en 1918.4<\/sup>\u00a0Sin contramedidas m\u00e9dicas ni tratamientos, los m\u00e9dicos ten\u00edan muy pocas opciones de tratamiento adem\u00e1s de los cuidados paliativos.3<\/sup><\/p>\n
En cuanto a la planificaci\u00f3n ante la pandemia a nivel local, estatal y nacional, en 1918 no exist\u00edan planes coordinados contra la pandemia. Algunas ciudades se las arreglaron para implementar medidas de mitigaci\u00f3n en la comunidad, como el cierre de escuelas, la prohibici\u00f3n de reuniones p\u00fablicas y la emisi\u00f3n de \u00f3rdenes de cuarentena o aislamiento, pero el gobierno federal no ten\u00eda una funci\u00f3n centralizada para ayudar a planificar o iniciar estas intervenciones durante la pandemia de 1918.3<\/sup><\/p>\n
Actualmente, se han hecho importantes avances en las \u00e1reas de tecnolog\u00eda de la salud, vigilancia de la enfermedad, atenci\u00f3n m\u00e9dica, medicamentos, vacunas y planificaci\u00f3n para la pandemia. Ahora se fabrican vacunas contra la influenza y se actualizan anualmente, y adem\u00e1s se recomienda la vacunaci\u00f3n anual contra la influenza a todas las personas a partir de los 6 meses de edad en adelante. Los medicamentos antivirales que existen en la actualidad sirven para tratar los casos de influenza y, en caso de exposici\u00f3n al virus, tambi\u00e9n pueden usarse\u00a0para la profilaxis (prevenci\u00f3n). Cabe destacar que muchos de los diferentes antibi\u00f3ticos que actualmente est\u00e1n disponibles pueden utilizarse para tratar infecciones bacterianas secundarias.<\/p>\n
Ahora hay pruebas de diagn\u00f3stico disponibles para detectar la influenza, las cuales siguen mejorando con el paso del tiempo. Las pruebas de detecci\u00f3n r\u00e1pida actuales, como las RIDT, ofrecen resultados al cabo de\u00a015 minutos y tienen una sensibilidad del\u00a050-70\u00a0%. Recientemente, se pusieron a disposici\u00f3n nuevas \u00abpruebas moleculares de detecci\u00f3n r\u00e1pida\u00bb que son mucho m\u00e1s precisas y oportunas que las RIDT. Tan importante como estos avances en las pruebas de diagn\u00f3stico son las mejoras que se realizaron en la capacidad de los laboratorios para realizar pruebas tanto dentro de los Estados Unidos como en resto del mundo.<\/p>\n
El\u00a0Sistema de respuesta y vigilancia de la influenza a nivel mundial (GISRS) de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) es una red mundial de vigilancia de la influenza que monitorea los cambios en los virus de la influenza estacional y adem\u00e1s monitorea la aparici\u00f3n de nuevos virus de la influenza (es decir, nuevos en seres humanos), muchos de los cuales se originan en las poblaciones de animales. A trav\u00e9s de las interacciones entre los seres humanos y los animales y las exposiciones ambientales, estos virus pueden causar infecciones en humanos. Los CDC en Atlanta son uno de los seis Centros de Colaboraci\u00f3n de Referencia e Investigaci\u00f3n de la Influenza de la OMS (junto a otros en Australia, China, Jap\u00f3n y el Reino Unido). Los Centros de Colaboraci\u00f3n de la OMS toman muestras de virus de la influenza obtenidas de espec\u00edmenes respiratorios de pacientes de todo el mundo y cuentan con el apoyo de 143\u00a0Centros Nacionales para la Influenza\u00a0en 114 pa\u00edses miembros de la OMS.3<\/sup><\/p>\n
Expandir la capacidad de vigilancia de la influenza y las pruebas de laboratorio en todo el mundo ha sido un importante enfoque de los esfuerzos de preparaci\u00f3n ante una pandemia. En el 2004, los CDC iniciaron una iniciativa para el desarrollo de capacidades\u00a0de vigilancia a nivel internacional que incluy\u00f3 un respaldo financiero por un lapso de 5 a\u00f1os con el prop\u00f3sito de mejorar las pruebas de diagn\u00f3stico de laboratorio y la vigilancia de la enfermedad similar a la influenza (ILI, por sus siglas en ingl\u00e9s) y la infecci\u00f3n respiratoria aguda (IRA) en 39 pa\u00edses participantes.<\/p>\n
En el 2008, los CDC establecieron los\u00a0Recursos de reactivos internacionales (IRR, por sus siglas en ingl\u00e9s), que proporcionan reactivos a los laboratorios de todo el mundo para identificar los virus de influenza estacional A y B adem\u00e1s de los nuevos virus de influenza A. Durante la pandemia de influenza H1N1 2009, los IRR distribuyeron una nueva prueba de reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en ingl\u00e9s) para detectar el virus de influenza H1N1 2009 creada por los CDC para los laboratorios de salud p\u00fablica nacionales y los laboratorios internacionales en menos de 2 semanas despu\u00e9s de que se identificara el primer virus de influenza H1N1\u00a02009. Esto permiti\u00f3 mejorar considerablemente la capacidad de la comunidad mundial de vigilancia de la influenza para hacer un seguimiento de la propagaci\u00f3n del virus.3<\/sup><\/p>\n
Como parte de las\u00a0Regulaciones internacionales de salud (IHR, por sus siglas en ingl\u00e9s) de la OMS, los pa\u00edses deben notificar a la OMS dentro de las 24 horas de cada caso de infecci\u00f3n en seres humanos causado por un nuevo subtipo del virus de influenza A. Este requisito est\u00e1 dise\u00f1ado para ayudar a identificar r\u00e1pidamente los virus emergentes con potencial pand\u00e9mico.<\/p>\n
Desde el 2010, los CDC han utilizado su Herramienta de evaluaci\u00f3n del riesgo de influenza (IRAT, por sus siglas en ingl\u00e9s) para evaluar y calificar los nuevos virus de influenza A emergentes y otros virus de posible inter\u00e9s para la salud p\u00fablica. La calificaci\u00f3n otorgada por la IRAT responde a dos preguntas: 1) \u00bfCu\u00e1l es el riesgo de que un virus que es nuevo entre los seres humanos pueda causar un\u00a0contagio sostenido entre humanos? y 2) \u00bfCu\u00e1l es la posibilidad de que el virus impacte considerablemente en la salud p\u00fablica en caso de que adquiera la capacidad de propagarse de manera efectiva de persona a persona? Los resultados de la IRAT han permitido que los expertos de salud p\u00fablica dirijan los recursos de preparaci\u00f3n para una pandemia ante las principales amenazas de enfermedades y prioricen la selecci\u00f3n de los virus candidatos para la vacuna y el desarrollo de vacunas prepand\u00e9micas contra los virus emergentes con el potencial de causar una pandemia severa.<\/p>\n
Cuando se fabrican vacunas prepand\u00e9micas, son almacenadas en la\u00a0Reserva Nacional Estrat\u00e9gica, junto con las mascarillas, los medicamentos antivirales y otros materiales que pueden utilizarse en caso de una pandemia.<\/p>\n
Todos estos recursos, herramientas, tecnolog\u00edas, programas y actividades son excelentes herramientas para la\u00a0planificaci\u00f3n ante una pandemia; de hecho, la\u00a0planificaci\u00f3n para una pandemia\u00a0ha mejorado considerablemente desde 1918. En los Estados Unidos, el Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS) tiene un plan nacional contra la influenza pand\u00e9mica y este plan fue actualizado en el 2017 La Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) ha publicado instrucciones para que los pa\u00edses puedan crear sus propios planes nacionales para una pandemia, adem\u00e1s de una lista de verificaci\u00f3n para la administraci\u00f3n de riesgos e impacto de la influenza pand\u00e9mica.3<\/sup><\/p>\n
Los planificadores tambi\u00e9n ten\u00edan acceso a otros materiales. Por ejemplo, en el 2014, los CDC publicaron un marco para la pandemia con seis intervalos dentro de la curva pand\u00e9mica. Cada intervalo ayuda a priorizar la\u00a0recolecci\u00f3n de datos, los recursos y las intervenciones gubernamentales, adem\u00e1s de otras actividades importantes durante la pandemia. Adem\u00e1s, los expertos de los CDC han creado un marco de evaluaci\u00f3n de la gravedad de una pandemia que utiliza datos para asignarles calificaciones de\u00a0gravedad y\u00a0transmisibilidad a las pandemias. La herramienta es \u00fatil para los fines de planificaci\u00f3n y para determinar las mitigaciones correspondientes seg\u00fan la gravedad de una pandemia. Adem\u00e1s,\u00a0las directrices para las intervenciones no farmac\u00e9uticas, como el cierre de escuelas y la prohibici\u00f3n de reuniones sociales masivas, han sido establecidas y revisadas para ser utilizadas durante una pandemia.<\/p>\n
Si bien todos estos planes, recursos, productos y mejoras reflejan ese avance significativo que se ha logrado desde 1918, a\u00fan quedan brechas por cerrar y una pandemia grave podr\u00eda devastar a poblaciones de todo el mundo. En 1918, la poblaci\u00f3n mundial era de 1.8 mil millones de personas. Cien a\u00f1os despu\u00e9s, aument\u00f3 la poblaci\u00f3n mundial a 7.6 mil millones de personas en el 2018.3<\/sup>\u00a0Del mismo modo que aument\u00f3 la poblaci\u00f3n humana, tambi\u00e9n aument\u00f3 la cantidad de cerdos y aves para poder alimentar a los humanos. Al haber una mayor cantidad de hospedadores aumentan las posibilidades de que nuevos virus de la influenza provenientes de cerdos y aves se propaguen, evolucionen e infecten a seres humanos. El traslado de personas y mercanc\u00edas a nivel mundial tambi\u00e9n aument\u00f3, por lo que la amenaza m\u00e1s reciente de una enfermedad est\u00e1 a un vuelo internacional de distancia. Debido a la movilidad y la expansi\u00f3n de la poblaci\u00f3n de seres humanos, incluso pat\u00f3genos ex\u00f3ticos, como el virus del \u00c9bola, que anteriormente afectaban solo a las personas que viv\u00edan en la selva africana, ahora han encontrado la manera de introducirse en \u00e1reas urbanas causando brotes de mayor magnitud.<\/p>\n
Si actualmente ocurriera una pandemia severa, como la que ocurri\u00f3 en 1918, probablemente volver\u00eda a hacer colapsar la\u00a0infraestructura de cuidado de salud, tanto en los Estados Unidos como en el resto del mundo. Los hospitales y consultorios m\u00e9dicos tendr\u00edan que esforzarse para cubrir la demanda por la cantidad de pacientes que requerir\u00edan de atenci\u00f3n m\u00e9dica. Algo as\u00ed requerir\u00eda de un incremento importante en la fabricaci\u00f3n, la distribuci\u00f3n y el suministro de medicamentos, productos y equipos m\u00e9dicos como\u00a0respiradores mec\u00e1nicos. Se complicar\u00eda el funcionamiento de escuelas y empresas e incluso podr\u00edan verse afectados servicios b\u00e1sicos como la recolecci\u00f3n de residuos.<\/p>\n
La mejor defensa contra la influenza sigue siendo la vacuna contra la influenza, pero incluso en la actualidad las vacunas contra la influenza enfrentan varios retos. Uno de los retos es que las vacunas contra la influenza suelen tener una efectividad moderada, incluso cuando existe una buena correspondencia con los virus en circulaci\u00f3n. Pero quiz\u00e1s el mayor reto es el tiempo que lleva crear una nueva vacuna contra la amenaza emergente de una pandemia. Por lo general, la selecci\u00f3n y la fabricaci\u00f3n de una nueva vacuna demora alrededor de 20 semanas.<\/p>\n
Durante la pandemia de influenza H1N1 2009, las primeras dosis de la vacuna contra la pandemia tardaron hasta 26 semanas en estar disponibles despu\u00e9s de que se tomara la decisi\u00f3n de fabricar una vacuna monovalente.3<\/sup>\u00a0Como resultado, la mayor\u00eda de las vacunaciones en los Estados Unidos se realizaron despu\u00e9s de que la actividad de la influenza H1N1\u00a02009 alcanzara su punto m\u00e1ximo. El\u00a0Plan contra la influenza pand\u00e9mica del HHS tiene el objetivo de reducir el plazo de tiempo para poder fabricar una vacuna contra la influenza pand\u00e9mica entre 20 y 12 semanas, pero lograrlo es todo un reto.<\/p>\n
Una soluci\u00f3n posible es fabricar una\u00a0vacuna de amplia protecci\u00f3n con efectos m\u00e1s duraderos. La creaci\u00f3n de una \u00abvacuna universal\u00bb escapa al alcance de los destacados cient\u00edficos del mundo, pero a futuro podr\u00eda hacerse realidad. Mientras tanto, los funcionarios de la salud buscan sacar el m\u00e1ximo provecho de las actuales y nuevas tecnolog\u00edas para la vacuna contra la influenza, como las vacunas recombinadas y a base de c\u00e9lulas, las cuales no dependen del suministro de huevos de gallina como las vacunas tradicionales y tienen el potencial de ser fabricadas con mayor rapidez.<\/p>\n
Otro problema con la vacuna es la capacidad mundial inadecuada para fabricar vacunas contra la influenza en forma masiva. Se estim\u00f3 que la capacidad mundial de la vacuna contra la influenza pand\u00e9mica era de 6.4 mil millones de dosis en el 2015, pero esto no es suficiente ni para cubrir a la mitad de la poblaci\u00f3n mundial si se requieren de dos dosis de la vacuna para protegerse contra la pandemia.3<\/sup><\/p>\n
Otros retos a nivel mundial incluyen la capacidad de vigilancia, la infraestructura y la planificaci\u00f3n para una pandemia. La mayor\u00eda de los pa\u00edses que reportan a la OMS a\u00fan carecen de un plan nacional para una pandemia y la capacidad de los cuidados cl\u00ednicos e intensivos, especialmente en los pa\u00edses de bajos recursos, sigue siendo inadecuada como para satisfacer la demanda de una pandemia severa.3<\/sup>\u00a0En el 2005, se crearon indicadores en las\u00a0Regulaciones internacionales de salud (IHR) para que los pa\u00edses mejoren su capacidad de respuesta ante las emergencias de salud p\u00fablica, pero en el 2016 solo un tercio de los pa\u00edses cumpl\u00eda con los requisitos.3<\/sup><\/p>\n
Todos estos problemas demuestran la necesidad de hacer algo m\u00e1s, tanto en los Estados Unidos como en el resto del mundo, para estar preparados para la pr\u00f3xima pandemia. El 7 de mayo del 2018, The Rollins School of Public Health en Emory University, conjuntamente con los Centros para el Control y la Prevenci\u00f3n de Enfermedades, organiz\u00f3 un\u00a0simposio de un d\u00eda con motivo de la conmemoraci\u00f3n del 100.\u00b0 aniversario de la pandemia de influenza de 1918. El evento cont\u00f3 con la presencia de expertos acad\u00e9micos y del gobierno que debatieron sobre las amenazas actuales de una pandemia y el futuro de la preparaci\u00f3n ante una pandemia y la prevenci\u00f3n y el control de la influenza. Los expertos en la influenza de los Estados Unidos y del mundo que asistieron a la reuni\u00f3n estuvieron de acuerdo en que a\u00fan enfrentamos varios retos para prepararnos para una futura pandemia de influenza, pero parte de la soluci\u00f3n consiste en reconocer estos retos y trabajar en forma conjunta con el resto del mundo para enfrentarlos.<\/p>\n
<\/a>Referencias<\/strong><\/h3>\n
- \n
- P. Johnson and J. Mueller. Updating the accounts: global mortality of the 1918-1920 \u00abSpanish\u00bb influenza pandemic. Bull. Hist. Med. 2002. 76(1): 105-115.\u00a0\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- Barbara Jester et al. Historical and clinical aspects of the 1918 H1N1 pandemic in the United States. Virology 2019. 527: 32-37.\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- Barbara Jester et al. Readiness for Responding to a Severe Pandemic 100 Years After 1918. Am J Epidemiol. July 2018. 187(12): 2596-2602. DOI: 10.11\/aje\/kwy165.\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- Barbara Jester et al. 100 Years of Medical Countermeasures and Pandemic Influenza Preparedness. Am J Public Health. 2018; 108: 1469-1472. Doi:10.21\/AJPH.2018.304586.\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- NYT Magazine: Why revive a deadly flu virus?\u00a0https:\/\/www.nytimes.com\/2006\/01\/29\/magazine\/why-revive-a-deadly-flu-virus.html\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- K. Taubenberger, Ann Reid, Amy Krafft et al. Initial Genetic Characterization of the 1998 \u201cSpanish\u2019 Influenza Virus.\u00a0Science<\/em>. Mar 1997; Vol 275, Issue 5307, pp 1793-1796\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- San Francisco Chronicle: The Virus detective \/ Dr. John Hultin has found evidence of the 1918 flu epidemic that had eluded experts for decades\u00a0https:\/\/www.sfgate.com\/magazine\/article\/The-Virus-detective-Dr-John-Hultin-has-found-2872017.php\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- Ann Reid et al. Origin and evolution of the 1918 \u00abSpanish\u00bb influenza virus hemagglutinin gene PNAS. February 1999. Vol 96. Pp. 1651-1656.\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- Ann Reid et al. Characterization of the 1918 \u00abSpanish Influenza Virus Neuraminidase Gene. PNAS. Vol. 97. No. 12. June 2000. Pp. 6785-6790\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Christopher Basler et al. \u00abSequence of the 1918 pandemic influenza virus nonstructural gene (NS) segment and characterization of recombinant viruses bearing the 1918 NS genes\u00bb PNAS. Vol. 98. No. 5. February 2001 Pp. 1746-2751.\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- Ann Reid et al. \u00abCharacterization of the 1918 \u00abSpanish\u00bb Influenza Virus Matrix Gene Segment\u00bb Journal of Virology. Nov 2002 Vol. 76. No. 21. pp. 10717-10723\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Ann Reid et al. \u00abNovel Origin of the 1918 Pandemic Influenza Virus Nucleoprotein Gene\u00bb Journal of Virology. Nov 2004. Vol. 78, No. 22. Pp. 12462-12470\u00edcono de pdf<\/span>\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Jeffery K. Taubenberger et al. \u00abCharacterization of the 1918 influenza virus polymerase genes\u00bb Nature. October 2005. Vol 437 (6). Pp. 889-893\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Tumpey TM, Baster CF, Aguilar PV, et al. Characterization of the Reconstructed 1918 Spanish Influenza Pandemic Virus\u201d\u00a0Science<\/em>. October 2005. 310(5745): 77-80.\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n<\/ol>\n
Recursos relacionados<\/strong><\/p>\n
- \n
- Terrence Tumpey et al. \u00abExisting antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus.\u00bb PNAS. October 2002. Vol. 99. No. 21 pp. 13849-13854\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Terrence Tumpey et al. \u00abPathogenicity and immunogenicity of influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. PNAS. March 2004. Vol. 101 No. 9. Pp. 3166-3171.\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- Gibbs MJ, Armstrong JS, Gibbs AJ, et al. \u00abRecombination in the Hemagglutinin Gene of the 1918 \u00abSpanish Flu\u00bb Science. September 2001. Vol 293 (5536). Pp. 1842-1845\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Laurel Glaser et al. \u00abA Single Amino Acid Substitution in 1918 Influenza Virus Hemagglutinin Changes Receptor Binding Specificity\u00bb Journal of Virology. Sept 2005. Vol 79. No. 17. Pp. 11533-11536\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Ervin Fodor et al. \u00abRescue of Influenza A Virus from Recombinant DNA\u00bb Journal of Virology. Nov 1999. Vol 73. No. 11. Pp. 9679-9682\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Darwyn Kobasa et al. \u00abEnhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus.\u00bb Nature. October 2004. Vol 431 pp. 703-707\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Masato Hatta et al. \u00abMolecular Basis for High Virulence of Hong Kong H5N1 Influenza A Viruses\u00bb Science. September 2001. Vol 293. Pp. 1840-1842\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a>.<\/li>\n
- Peter Palese Bio \u2013 Icahn School of Medicine at Mount Sinai:\u00a0http:\/\/labs.icahn.mssm.edu\/paleselab\/
- Terrence Tumpey et al. \u00abPathogenicity and immunogenicity of influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. PNAS. March 2004. Vol. 101 No. 9. Pp. 3166-3171.\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- Barbara Jester et al. Historical and clinical aspects of the 1918 H1N1 pandemic in the United States. Virology 2019. 527: 32-37.\u00edcono de sitio externo<\/span><\/a><\/li>\n
- Parte 1 – Descubrir al asesino perdido<\/a><\/strong>: la historia de una eterna b\u00fasqueda del\u00a0cazador de virus para descubrir el virus de influenza pand\u00e9mica m\u00e1s mortal en la historia humana.<\/li>\n