<\/p>\n
Resumen<\/strong><\/p>\n Importancia\u00a0<\/strong>\u00a0\u00a0La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el nuevo s\u00edndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) presenta un desaf\u00edo sin precedentes para identificar medicamentos efectivos para la prevenci\u00f3n y el tratamiento.\u00a0Dado el r\u00e1pido ritmo de los descubrimientos cient\u00edficos y los datos cl\u00ednicos generados por la gran cantidad de personas infectadas r\u00e1pidamente por el SARS-CoV-2, los m\u00e9dicos necesitan evidencia precisa sobre tratamientos m\u00e9dicos efectivos para esta infecci\u00f3n.<\/p>\n Observaciones\u00a0<\/strong>\u00a0\u00a0Actualmente no existen terapias efectivas comprobadas para este virus.\u00a0El conocimiento que se expande r\u00e1pidamente con respecto a la virolog\u00eda del SARS-CoV-2 proporciona un n\u00famero significativo de objetivos farmacol\u00f3gicos potenciales.\u00a0La terapia m\u00e1s prometedora es remdesivir.\u00a0Remdesivir tiene una potente actividad in vitro contra el SARS-CoV-2, pero no est\u00e1 aprobado por la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos y actualmente se est\u00e1 probando en ensayos aleatorios en curso.\u00a0No se ha demostrado que el oseltamivir tenga eficacia, y actualmente no se recomiendan los corticosteroides.\u00a0La evidencia cl\u00ednica actual no respalda la detenci\u00f3n de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con COVID-19.<\/p>\n Conclusiones y relevancia\u00a0<\/strong> \u00a0La pandemia de COVID-19 representa la mayor crisis de salud p\u00fablica mundial de esta generaci\u00f3n y, potencialmente, desde el brote de influenza pand\u00e9mica de 1918. La velocidad y el volumen de ensayos cl\u00ednicos lanzados para investigar posibles terapias para COVID-19 resaltan tanto la necesidad y la capacidad de producir evidencia de alta calidad incluso en medio de una pandemia.\u00a0No se ha demostrado que las terapias sean efectivas hasta la fecha.<\/p>\n La pandemia global de la nueva enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el s\u00edndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) comenz\u00f3 en Wuhan, China, en diciembre de 2019, y desde entonces se ha extendido por todo el mundo.\u00a01<\/a><\/sup>\u00a0Hasta el 5 de abril de 2020, ha habido m\u00e1s de 1.2 millones de casos reportados y 69 000 muertes en m\u00e1s de 200 pa\u00edses.\u00a0Este nuevo\u00a0Betacoronavirus<\/i>\u00a0es similar al coronavirus del s\u00edndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y al coronavirus del s\u00edndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV);\u00a0basado en su proximidad gen\u00e9tica, probablemente se origin\u00f3 a partir de coronavirus derivados de murci\u00e9lagos con propagaci\u00f3n a trav\u00e9s de un hu\u00e9sped mam\u00edfero desconocido intermedio a los humanos.\u00a01<\/a><\/sup>\u00a0El genoma viral del SARS-CoV-2 fue secuenciado r\u00e1pidamente para permitir las pruebas de diagn\u00f3stico, el seguimiento epidemiol\u00f3gico y el desarrollo de estrategias preventivas y terap\u00e9uticas.<\/p>\n Actualmente, no hay evidencia de ensayos cl\u00ednicos aleatorios (ECA) de que cualquier terapia potencial mejore los resultados en pacientes con COVID-19 sospechado o confirmado. No hay datos de ensayos cl\u00ednicos que respalden ninguna terapia profil\u00e1ctica. M\u00e1s de 300 ensayos cl\u00ednicos activos de tratamiento est\u00e1n en marcha. Esta revisi\u00f3n narrativa resume la evidencia actual con respecto a los principales tratamientos propuestos, reutilizados o experimentales, para COVID-19 y proporciona un resumen de la experiencia cl\u00ednica actual y la gu\u00eda de tratamiento para este nuevo coronavirus epid\u00e9mico.<\/p>\n M\u00e9todos<\/strong><\/p>\n Se realiz\u00f3 una revisi\u00f3n de la literatura utilizando PubMed para identificar art\u00edculos relevantes en ingl\u00e9s publicados hasta el 25 de marzo de 2020. Los t\u00e9rminos de b\u00fasqueda incluyeron\u00a0coronavirus<\/i>\u00a0,\u00a0coronavirus\u00a0<\/i>del s\u00edndrome respiratorio agudo severo 2<\/i>\u00a0,\u00a02019-nCoV<\/i>\u00a0,\u00a0SARS-CoV-2<\/i>\u00a0,\u00a0SARS-CoV<\/i>\u00a0,\u00a0MERS-CoV<\/i>\u00a0and\u00a0COVID-19<\/i>\u00a0en combinaci\u00f3n con\u00a0tratamiento<\/i>\u00a0and\u00a0farmacolog\u00eda<\/i>.\u00a0La b\u00fasqueda result\u00f3 en 1315 art\u00edculos en total.\u00a0Debido a la falta de ECA, los autores tambi\u00e9n incluyeron informes de casos, series de casos y art\u00edculos de revisi\u00f3n.\u00a0Los autores revisaron de forma independiente los t\u00edtulos y res\u00famenes para su inclusi\u00f3n.\u00a0Se identificaron art\u00edculos relevantes adicionales de la revisi\u00f3n de citas referenciadas.\u00a0Los ensayos cl\u00ednicos activos se identificaron utilizando el t\u00e9rmino de b\u00fasqueda de la enfermedad\u00a0infecci\u00f3n<\/i>\u00a0por\u00a0oronavirus<\/i>\u00a0en ClinicalTrials.gov y el \u00edndice de estudios de neumon\u00eda por coronavirus novedoso en el Registro de\u00a0ensayos cl\u00ednicos\u00a0chino.\u00a02<\/a><\/sup><\/p>\n SARS-CoV-2: Virolog\u00eda y objetivos farmacol\u00f3gicos<\/strong><\/p>\n El SARS-CoV-2, un virus envuelto en ARN monocatenario, se dirige a las c\u00e9lulas a trav\u00e9s de la prote\u00edna de la espiga estructural viral (S) que se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).\u00a0Despu\u00e9s de la uni\u00f3n del receptor, la part\u00edcula viral usa receptores de c\u00e9lulas hu\u00e9sped y endosomas para ingresar a las c\u00e9lulas.\u00a0Una serina proteasa transmembrana de tipo 2 del hu\u00e9sped, TMPRSS2, facilita la entrada celular a trav\u00e9s de la prote\u00edna S.\u00a03<\/a><\/sup>\u00a0Una vez dentro de la c\u00e9lula, se sintetizan poliprote\u00ednas virales que codifican el complejo replicasa-transcriptasa.\u00a0El virus sintetiza ARN a trav\u00e9s de su ARN polimerasa dependiente de ARN.\u00a0Las prote\u00ednas estructurales se sintetizan, lo que lleva a la finalizaci\u00f3n del ensamblaje y la liberaci\u00f3n de part\u00edculas virales.\u00a04<\/a><\/sup>\u00a0–\u00a06<\/a><\/sup>\u00a0Estos pasos del ciclo de vida viral proporcionan objetivos potenciales para la terapia con medicamentos (\u00a0Figura<\/a>)\u00a0Los objetivos farmacol\u00f3gicos prometedores incluyen prote\u00ednas no estructurales (p. Ej., Proteasa similar a 3-quimotripsina, proteasa similar a papa\u00edna, ARN polimerasa dependiente de ARN), que comparten homolog\u00eda con otros nuevos coronavirus (nCoVs).\u00a0Otros objetivos farmacol\u00f3gicos incluyen la entrada viral y las v\u00edas de regulaci\u00f3n inmune.\u00a07<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a08 La<\/a><\/sup>\u00a0Tabla 1<\/a>\u00a0resume el mecanismo de acci\u00f3n y los principales par\u00e1metros farmacol\u00f3gicos de los tratamientos propuestos seleccionados o las terapias complementarias para COVID-19.<\/p>\n Los t\u00e9rminos de b\u00fasqueda\u00a0COVID O coronavirus O SARS-COV-2<\/i>\u00a0en ClinicalTrials.gov resultaron en 351 ensayos activos, con 291 ensayos espec\u00edficos para COVID-19 al 2 de abril de 2020. De estos 291 ensayos, aproximadamente 109 ensayos (incluidos los que a\u00fan no reclutamiento, reclutamiento, activo o completado) incluy\u00f3 terapia farmacol\u00f3gica para el tratamiento de COVID-19 en pacientes adultos.\u00a0De estos 109 ensayos, 82 son estudios de intervenci\u00f3n, con 29 ensayos controlados con placebo.\u00a0Seg\u00fan la descripci\u00f3n de los estudios, hay 11 ensayos de fase 4, 36 de fase 3, 36 de fase 2 y 4 de fase 1.\u00a0Veintid\u00f3s ensayos no se clasificaron por fase o no fueron aplicables.<\/p>\n Revisi\u00f3n de medicamentos reutilizados seleccionados<\/strong><\/p>\n Los agentes utilizados anteriormente para tratar el SARS y el MERS son candidatos potenciales para tratar COVID-19.\u00a0Se usaron varios agentes con actividad in vitro aparente contra el SARS-CoV y el MERS-CoV durante los brotes de SARS y MERS, con una eficacia inconsistente.\u00a0Los metan\u00e1lisis de los estudios de tratamiento de SARS y MERS no encontraron un beneficio claro de ning\u00fan r\u00e9gimen espec\u00edfico.\u00a037<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a038<\/a><\/sup>\u00a0A continuaci\u00f3n, se revisan la actividad in vitro y las experiencias cl\u00ednicas publicadas de algunos de los f\u00e1rmacos reutilizados m\u00e1s prometedores para COVID-19.<\/p>\n La cloroquina y la hidroxicloroquina tienen una larga historia en la prevenci\u00f3n y el tratamiento de la malaria y el tratamiento de enfermedades inflamatorias cr\u00f3nicas, como el lupus eritematoso sist\u00e9mico (LES) y la artritis reumatoide (AR).\u00a07<\/a><\/sup>\u00a0La cloroquina y la hidroxicloroquina parecen bloquear la entrada viral en las c\u00e9lulas al inhibir la glucosilaci\u00f3n de los receptores del hu\u00e9sped, el procesamiento proteol\u00edtico y la acidificaci\u00f3n endos\u00f3mica.\u00a0Estos agentes tambi\u00e9n tienen efectos inmunomoduladores a trav\u00e9s de la atenuaci\u00f3n de la producci\u00f3n de citocinas y la inhibici\u00f3n de la autofagia y la actividad lisos\u00f3mica en las c\u00e9lulas hu\u00e9sped.\u00a09<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a010<\/a><\/sup>\u00a0cloroquina inhibe SARS-CoV-2 in vitro con una concentraci\u00f3n eficaz semim\u00e1xima (CE\u00a050<\/sub>) en el rango micromolar bajo.\u00a0La hidroxicloroquina tiene actividad in vitro con una CE\u00a050<\/sub>\u00a0m\u00e1s baja\u00a0para el SARS-CoV-2 en comparaci\u00f3n con la cloroquina despu\u00e9s de 24 horas de crecimiento (hidroxicloroquina: CE\u00a050<\/sub>\u00a0\u2009= 6.14 \u03bcM y cloroquina: CE\u00a050<\/sub>\u00a0\u2009= 23.90 \u03bcM).\u00a015<\/a><\/sup><\/p>\n No existe evidencia de alta calidad para la eficacia del tratamiento con cloroquina \/ hidroxicloroquina para el SARS o MERS.\u00a0Una conferencia de prensa de China inform\u00f3 que la cloroquina se us\u00f3 con \u00e9xito para tratar una serie de m\u00e1s de 100 casos de COVID-19, lo que result\u00f3 en mejores hallazgos radiol\u00f3gicos, mayor eliminaci\u00f3n viral y menor progresi\u00f3n de la enfermedad.\u00a039<\/a><\/sup>Sin embargo, el dise\u00f1o del ensayo cl\u00ednico y los datos de resultados a\u00fan no se han presentado o publicado para su revisi\u00f3n por pares, lo que impide la validaci\u00f3n de estas afirmaciones.\u00a0Un reciente estudio franc\u00e9s abierto no aleatorizado de 36 pacientes (20 en el grupo de hidroxicloroquina y 16 en el grupo de control) inform\u00f3 un aclaramiento virol\u00f3gico mejorado con hidroxicloroquina, 200 mg, por v\u00eda oral cada 8 horas en comparaci\u00f3n con los pacientes de control que reciben atenci\u00f3n de apoyo est\u00e1ndar.\u00a0El aclaramiento virol\u00f3gico en el d\u00eda 6, medido mediante hisopos nasofar\u00edngeos, fue del 70% (14\/20) frente al 12.5% \u200b\u200b(2\/16) para los grupos de hidroxicloroquina y control, respectivamente (\u00a0P<\/i> \u2009= .001).\u00a0Los autores tambi\u00e9n informaron que la adici\u00f3n de azitromicina a la hidroxicloroquina en 6 pacientes result\u00f3 en un aclaramiento viral num\u00e9ricamente superior (6\/6, 100%) en comparaci\u00f3n con la monoterapia con hidroxicloroquina (8\/14, 57%).16<\/a><\/sup><\/p>\n A pesar de estos resultados prometedores, este estudio tuvo varias limitaciones importantes: un tama\u00f1o de muestra peque\u00f1o (solo 20 en el brazo de intervenci\u00f3n y solo 6 que recibieron hidroxicloroquina y azitromicina);\u00a0la eliminaci\u00f3n de 6 pacientes en el grupo de hidroxicloroquina del an\u00e1lisis debido a la interrupci\u00f3n temprana del tratamiento como resultado de una enfermedad cr\u00edtica o intolerancia a los medicamentos;\u00a0cargas virales basales variables entre monoterapia con hidroxicloroquina y grupos de terapia combinada;\u00a0y no se informaron resultados cl\u00ednicos o de seguridad.\u00a0Estas limitaciones, junto con las preocupaciones de cardiotoxicidad aditiva con terapia combinada, no respaldan la adopci\u00f3n de este r\u00e9gimen sin estudios adicionales.\u00a0Otro estudio prospectivo de 30 pacientes en China asign\u00f3 al azar a pacientes a hidroxicloroquina, 400 mg, diariamente durante 5 d\u00edas m\u00e1s la atenci\u00f3n est\u00e1ndar (atenci\u00f3n de apoyo, interfer\u00f3n,\u00a0y otros antivirales) o atenci\u00f3n est\u00e1ndar sola de una manera 1: 1;\u00a0no hubo diferencia en los resultados virol\u00f3gicos.\u00a0En el d\u00eda 7, el aclaramiento virol\u00f3gico fue similar, con un aclaramiento del 86,7% frente al 93,3% para el grupo de hidroxicloroquina m\u00e1s el est\u00e1ndar de atenci\u00f3n y el grupo de atenci\u00f3n est\u00e1ndar, respectivamente (P<\/i>\u00a0\u2009> .05).\u00a017<\/a><\/sup>\u00a0Actualmente, hay varios ECA de cloroquina e hidroxicloroquina que examinan su papel en el tratamiento con COVID-19.\u00a0Los estudios de profilaxis con cloroquina en trabajadores de la salud (\u00a0NCT04303507<\/a>\u00a0) e hidroxicloroquina para la profilaxis posterior a la exposici\u00f3n despu\u00e9s de exposiciones de alto riesgo (\u00a0NCT04308668<\/a>\u00a0) est\u00e1n planificados o\u00a0inscritos<\/a>\u00a0.\u00a040<\/a><\/sup><\/p>\n La dosificaci\u00f3n de cloroquina para tratar COVID-19 ha consistido en 500 mg por v\u00eda oral una o dos veces al d\u00eda.\u00a011<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a012<\/a><\/sup>\u00a0Sin embargo, existe una escasez de datos sobre la dosis \u00f3ptima para garantizar la seguridad y la eficacia de la cloroquina.\u00a0Las recomendaciones de dosificaci\u00f3n de hidroxicloroquina para LES generalmente son de 400 mg por v\u00eda oral al d\u00eda.\u00a018<\/a><\/sup>\u00a0Sin embargo, un estudio de modelaci\u00f3n farmacocin\u00e9tica con base fisiol\u00f3gica recomend\u00f3 que el r\u00e9gimen de dosificaci\u00f3n \u00f3ptimo para la hidroxicloroquina en el tratamiento con COVID-19 es una dosis de carga de 400 mg dos veces al d\u00eda durante 1 d\u00eda seguido de 200 mg dos veces al d\u00eda.\u00a015<\/a><\/sup>\u00a0Por el contrario, se hacen recomendaciones alternativas para una dosis diaria total de 600 mg seg\u00fan la seguridad y la experiencia cl\u00ednica de la enfermedad de Whipple.\u00a011<\/a><\/sup>\u00a0Se necesitan m\u00e1s estudios para delinear la dosis \u00f3ptima para COVID-19.<\/p>\n La cloroquina y la hidroxicloroquina se toleran relativamente bien, como lo demuestra la amplia experiencia en pacientes con LES y malaria.\u00a0Sin embargo, ambos agentes pueden causar efectos adversos raros y graves (<10%), incluida la prolongaci\u00f3n de QTc, hipoglucemia, efectos neuropsiqui\u00e1tricos y retinopat\u00eda.\u00a041<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a042<\/a><\/sup>\u00a0La electrocardiograf\u00eda basal para evaluar el QTc prolongado es aconsejable antes y despu\u00e9s del inicio de estos medicamentos debido al potencial de arritmias, especialmente en pacientes cr\u00edticos y aquellos que toman medicamentos concomitantes para prolongar el intervalo QT concomitante como azitromicina y fluoroquinolonas.\u00a013<\/a><\/sup>\u00a0No se han informado efectos adversos significativos para la cloroquina a las dosis y duraciones propuestas para COVID-19.\u00a039<\/a><\/sup>El uso de cloroquina e hidroxicloroquina en el embarazo generalmente se considera seguro.\u00a013<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a018<\/a><\/sup>\u00a0Una revisi\u00f3n de 12 estudios que incluyeron 588 pacientes que recibieron cloroquina o hidroxicloroquina durante el embarazo no encontr\u00f3 toxicidad ocular infantil manifiesta.\u00a043<\/a><\/sup><\/p>\n Lopinavir \/ ritonavir, un agente de combinaci\u00f3n oral aprobado por la Administraci\u00f3n de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar el VIH, demostr\u00f3 actividad in vitro contra otros nuevos coronavirus mediante la inhibici\u00f3n de la proteasa tipo 3-quimotripsina.\u00a021<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a022<\/a><\/sup>\u00a0No existen datos in vitro publicados de SARS-CoV-2 para lopinavir \/ ritonavir.\u00a044<\/a><\/sup>Una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de lopinavir \/ ritonavir para el tratamiento del SARS y el MERS encontr\u00f3 estudios disponibles limitados, y la mayor\u00eda de ellos investigan el SARS.\u00a0Los estudios cl\u00ednicos en SARS se asociaron con tasas reducidas de mortalidad e intubaci\u00f3n, pero su naturaleza retrospectiva y observacional impide conclusiones definitivas.\u00a0El momento de la administraci\u00f3n durante la fase de replicaci\u00f3n viral pico temprana (7-10 d\u00edas iniciales) parece ser importante porque el inicio tard\u00edo de la terapia con lopinavir \/ ritonavir no tuvo efecto en los resultados cl\u00ednicos.\u00a045<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a046<\/a><\/sup><\/p>\n Los primeros informes de lopinavir \/ ritonavir para el tratamiento de COVID-19 son en su mayor\u00eda informes de casos y peque\u00f1os estudios de cohorte retrospectivos, no aleatorizados, lo que dificulta determinar el efecto del tratamiento directo de lopinavir \/ ritonavir.\u00a045<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a046<\/a><\/sup>\u00a0M\u00e1s recientemente, Cao y colegas\u00a023<\/a><\/sup>inform\u00f3 los resultados de un ECA abierto que compar\u00f3 la eficacia de lopinavir \/ ritonavir versus la atenci\u00f3n est\u00e1ndar en 199 pacientes con COVID-19.\u00a0Es importante destacar que el tiempo medio desde el inicio de los s\u00edntomas hasta la aleatorizaci\u00f3n fue de 13 d\u00edas (rango intercuartil [RIQ], 11-16), sin diferencias entre los grupos.\u00a0El resultado primario del tiempo hasta la mejor\u00eda cl\u00ednica definido por una mejor\u00eda de 2 puntos en una escala ordinal de 7 categor\u00edas o alta hospitalaria fue similar en ambos grupos (16 d\u00edas [RIC, 13-17] versus 16 d\u00edas [RIC, 15-17] ; cociente de riesgos [HR], 1.31 [IC 95%, 0.95-1.85];\u00a0P<\/i>\u2009= .09).\u00a0Adem\u00e1s, no se observaron diferencias significativas en el aclaramiento viral o las tasas de mortalidad a los 28 d\u00edas (19,2% frente a 25,0%; diferencia absoluta, -5,8% [IC 95%, -17,3% a 5,7%]).\u00a0Aunque el inicio tard\u00edo del tratamiento puede explicar parcialmente la ineficacia de lopinavir \/ ritonavir para tratar COVID-19, un an\u00e1lisis de subgrupos no encontr\u00f3 un tiempo m\u00e1s corto para la mejor\u00eda cl\u00ednica en pacientes que recibieron terapia dentro de los 12 d\u00edas (HR, 1.25 [IC 95%, 0.77-2.05 ]).\u00a023<\/a><\/sup>\u00a0Aunque los ECA adicionales de lopinavir \/ ritonavir est\u00e1n en curso, los datos actuales sugieren un papel limitado para lopinavir \/ ritonavir en el tratamiento con COVID-19.<\/p>\n El r\u00e9gimen de dosificaci\u00f3n de lopinavir \/ ritonavir m\u00e1s utilizado y estudiado para el tratamiento con COVID-19 es de 400 mg \/ 100 mg dos veces al d\u00eda durante un m\u00e1ximo de 14 d\u00edas.\u00a012<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a023<\/a><\/sup>\u00a0Dadas las importantes interacciones farmacol\u00f3gicas y las posibles reacciones adversas a los medicamentos (resumidas en la\u00a0Tabla 1<\/a>\u00a0), se requiere una revisi\u00f3n cuidadosa de los medicamentos concomitantes y el monitoreo si se usa este medicamento.\u00a0Los efectos adversos de lopinavir \/ ritonavir incluyen malestar gastrointestinal como n\u00e1useas y diarrea (hasta 28%) y hepatotoxicidad (2% -10%).\u00a024<\/a><\/sup>\u00a0En pacientes con COVID-19, estos efectos adversos pueden ser exacerbados por la terapia combinada o infecci\u00f3n viral porque aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes tienen transaminasas elevadas en la presentaci\u00f3n con COVID-19.\u00a047<\/a><\/sup>Un ECA reciente mostr\u00f3 que aproximadamente el 50% de los pacientes con lopinavir \/ ritonavir experimentaron un efecto adverso y el 14% de los pacientes interrumpieron la terapia debido a los efectos adversos gastrointestinales.\u00a023<\/a><\/sup>\u00a0La transaminitis inducida por f\u00e1rmacos es especialmente preocupante porque puede exacerbar la lesi\u00f3n hep\u00e1tica resultante de COVID-19.\u00a0Es importante destacar que las elevaciones de alanina transaminasas son un criterio de exclusi\u00f3n en varios ensayos de investigaci\u00f3n de COVID-19, lo que significa que la hepatotoxicidad inducida por lopinavir \/ ritonavir podr\u00eda limitar la capacidad de los pacientes para acceder a estos otros medicamentos.\u00a040<\/a><\/sup><\/p>\n Otros antirretrovirales, incluidos los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa, se identificaron mediante detecci\u00f3n de actividad enzim\u00e1tica como actividad del SARS-CoV-2.\u00a044<\/a><\/sup>\u00a0Los modelos celulares in vitro demostraron actividad de darunavir contra el SARS-CoV-2.\u00a0No hay datos cl\u00ednicos en humanos en COVID-19 con estos medicamentos, pero se est\u00e1 realizando un ECA de darunavir \/ cobicistat en China.\u00a040<\/a><\/sup><\/p>\n La ribavirina, un an\u00e1logo de guanina, inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN viral.\u00a0Su actividad contra otros nCoV lo hace candidato para el tratamiento con COVID-19.\u00a0Sin embargo, su actividad in vitro contra el SARS-CoV fue limitada y requiri\u00f3 altas concentraciones para inhibir la replicaci\u00f3n viral, requiriendo dosis altas (por ejemplo, 1,2 ga 2,4 g por v\u00eda oral cada 8 horas) y terapia combinada.\u00a0Los pacientes recibieron administraci\u00f3n intravenosa o enteral en estudios previos.\u00a037<\/a><\/sup>\u00a0No existe evidencia de ribavirina inhalada para el tratamiento con nCoV, y los datos con el virus sincitial respiratorio sugieren que la administraci\u00f3n inhalada no ofrece ning\u00fan beneficio sobre la administraci\u00f3n enteral o intravenosa.\u00a048<\/a><\/sup><\/p>\n Una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de la experiencia cl\u00ednica con ribavirina para el tratamiento del SARS revel\u00f3 resultados no concluyentes en 26 de los 30 estudios revisados, con 4 estudios que demostraron posibles da\u00f1os debido a efectos adversos, incluida la toxicidad hematol\u00f3gica y hep\u00e1tica.\u00a037<\/a><\/sup>\u00a0En el tratamiento de MERS, la ribavirina, generalmente en combinaci\u00f3n con interferones, no demostr\u00f3 ning\u00fan efecto discernible sobre los resultados cl\u00ednicos o la eliminaci\u00f3n viral.\u00a038<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a049<\/a><\/sup>\u00a0La escasez de datos cl\u00ednicos con ribavirina para el SARS-CoV-2 significa que su papel terap\u00e9utico debe extrapolarse de otros datos de nCoV.<\/p>\n La ribavirina causa toxicidad hematol\u00f3gica grave dependiente de la dosis.\u00a0Las altas dosis utilizadas en los ensayos de SARS resultaron en anemia hemol\u00edtica en m\u00e1s del 60% de los pacientes.\u00a037<\/a><\/sup>\u00a0Se observaron preocupaciones de seguridad similares en el ensayo observacional MERS m\u00e1s grande, con aproximadamente el 40% de los pacientes que tomaban ribavirina m\u00e1s interfer\u00f3n que requer\u00edan transfusiones de sangre.\u00a049<\/a><\/sup>\u00a0Setenta y cinco por ciento de los pacientes que tomaron ribavirina para el SARS experimentaron elevaciones de transaminasas.\u00a037 La<\/a><\/sup>\u00a0ribavirina tambi\u00e9n es un terat\u00f3geno conocido y est\u00e1 contraindicado en el embarazo.\u00a050<\/a><\/sup><\/p>\n Los datos de eficacia no concluyentes con ribavirina para otros nCoV y su toxicidad sustancial sugieren que tiene un valor limitado para el tratamiento de COVID-19.\u00a0Si se usa, la terapia combinada probablemente brinda la mejor oportunidad de eficacia cl\u00ednica.<\/p>\n El oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa aprobado para el tratamiento de la gripe, no tiene actividad in vitro documentada contra el SARS-CoV-2.\u00a0El brote de COVID-19 en China se produjo inicialmente durante la temporada alta de influenza, por lo que una gran proporci\u00f3n de pacientes recibi\u00f3 terapia emp\u00edrica con oseltamivir hasta el descubrimiento del SARS-CoV-2 como causa del COVID-19.\u00a051<\/a><\/sup>\u00a0Varios de los ensayos cl\u00ednicos actuales incluyen oseltamivir en el grupo de comparaci\u00f3n, pero no como una intervenci\u00f3n terap\u00e9utica propuesta.\u00a040<\/a><\/sup>\u00a0Este agente no tiene ning\u00fan papel en el manejo de COVID-19 una vez que se ha excluido la influenza.<\/p>\n El umifenovir (tambi\u00e9n conocido como Arbidol) es un agente antiviral reutilizado m\u00e1s prometedor con un mecanismo de acci\u00f3n \u00fanico dirigido a la interacci\u00f3n prote\u00edna S \/ ACE2 e inhibiendo la fusi\u00f3n de la membrana de la envoltura viral.\u00a027<\/a><\/sup>\u00a0El agente est\u00e1 aprobado actualmente en Rusia y China para el tratamiento y la profilaxis de la gripe y es de creciente inter\u00e9s para el tratamiento de COVID-19 en base a datos in vitro que sugieren actividad contra el SARS.\u00a028<\/a><\/sup>\u00a0La dosis actual de 200 mg por v\u00eda oral cada 8 horas para la influenza se est\u00e1 estudiando para el tratamiento con COVID-19 (\u00a0NCT04260594<\/a>)\u00a0La experiencia cl\u00ednica limitada con umifenovir para COVID-19 se ha descrito en China.\u00a0Un estudio no aleatorizado de 67 pacientes con COVID-19 mostr\u00f3 que el tratamiento con umifenovir durante una duraci\u00f3n media de 9 d\u00edas se asoci\u00f3 con tasas de mortalidad m\u00e1s bajas (0% [0\/36] frente a 16% [5\/31]) y tasas de alta m\u00e1s altas en comparaci\u00f3n con pacientes que no recibieron el agente.\u00a029<\/a><\/sup>\u00a0Estos datos de observaci\u00f3n no pueden establecer la eficacia de umifenovir para COVID-19, pero los ECA en curso en China est\u00e1n evaluando m\u00e1s este agente.<\/p>\n El interfer\u00f3n-\u03b1 y -\u03b2 han sido estudiados para nCoVs, con interfer\u00f3n-\u03b2 demostrando actividad contra MERS.\u00a037<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a038<\/a><\/sup>\u00a0La mayor\u00eda de los estudios publicados informaron resultados de la terapia combinada con ribavirina y \/ o lopinavir \/ ritonavir.\u00a0Al igual que otros agentes, el tratamiento retrasado puede limitar la efectividad de estos agentes.\u00a0Debido a los datos in vitro y animales contradictorios y la ausencia de ensayos cl\u00ednicos, el uso de interferones para tratar el SARS-CoV-2 no se puede recomendar actualmente.\u00a052<\/a><\/sup>\u00a0Las gu\u00edas chinas actuales enumeran los interferones como una alternativa para la terapia combinada.\u00a012<\/a><\/sup>Varios otros agentes inmunomoduladores utilizados tradicionalmente para indicaciones no infecciosas demuestran actividad in vitro o poseen mecanismos destinados a inhibir el SARS-CoV-2, que incluyen, entre otros, baricitinib, imatinib, dasatinib y ciclosporina.\u00a053<\/a><\/sup>\u00a0–\u00a057<\/a><\/sup>\u00a0Sin embargo, no existen datos en animales o humanos para recomendar su uso para COVID-19, y queda por ver si confieren protecci\u00f3n a los pacientes que ya los toman para otras indicaciones.<\/p>\n La nitazoxanida, tradicionalmente un agente antihelm\u00edntico, tiene una amplia actividad antiviral y un perfil de seguridad relativamente favorable.\u00a0La nitazoxanida ha demostrado actividad antiviral in vitro contra MERS y SARS-CoV-2.\u00a058<\/a><\/sup>\u00a0,\u00a059 En<\/a><\/sup>\u00a0espera de m\u00e1s pruebas, la actividad antiviral, los efectos inmunomoduladores y el perfil de seguridad de la nitazoxanida justifican su estudio adicional como una opci\u00f3n de tratamiento para el SARS-CoV-2.<\/p>\n El mesilato de Camostat, un agente aprobado en Jap\u00f3n para el tratamiento de la pancreatitis, previene la entrada de c\u00e9lulas nCoV in vitro mediante la inhibici\u00f3n de la serina proteasa del hu\u00e9sped, TMPRSS2.\u00a03<\/a><\/sup>\u00a0Este novedoso mecanismo proporciona un objetivo farmacol\u00f3gico adicional para futuras investigaciones.<\/p>\n El SARS-CoV-2 usa el receptor ACE2 para ingresar a la c\u00e9lula hu\u00e9sped.\u00a03<\/a><\/sup>\u00a0Este descubrimiento ha estimulado las discusiones sobre si los inhibidores de la ECA y \/ o los bloqueadores de los receptores de angiotensina pueden potencialmente tratar COVID-19 o, por el contrario, empeorar la enfermedad.\u00a060<\/a><\/sup>\u00a0Estos medicamentos regulan al alza los receptores ACE2, lo que te\u00f3ricamente podr\u00eda conducir a peores resultados si se mejora la entrada viral.\u00a0En contraste, los bloqueadores de los receptores de angiotensina te\u00f3ricamente podr\u00edan proporcionar un beneficio cl\u00ednico a trav\u00e9s del bloqueo de los receptores ACE2.\u00a0Existen datos contradictorios in vitro para determinar si estos agentes tienen un efecto perjudicial o protector en pacientes con COVID-19.\u00a0A la espera de nuevas investigaciones, las sociedades cl\u00ednicas y las gu\u00edas de pr\u00e1ctica recomiendan una terapia continua para los pacientes que ya toman 1 de estos agentes.\u00a0