Resumen

Importancia   La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el nuevo síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) presenta un desafío sin precedentes para identificar medicamentos efectivos para la prevención y el tratamiento. Dado el rápido ritmo de los descubrimientos científicos y los datos clínicos generados por la gran cantidad de personas infectadas rápidamente por el SARS-CoV-2, los médicos necesitan evidencia precisa sobre tratamientos médicos efectivos para esta infección.

Observaciones   Actualmente no existen terapias efectivas comprobadas para este virus. El conocimiento que se expande rápidamente con respecto a la virología del SARS-CoV-2 proporciona un número significativo de objetivos farmacológicos potenciales. La terapia más prometedora es remdesivir. Remdesivir tiene una potente actividad in vitro contra el SARS-CoV-2, pero no está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos y actualmente se está probando en ensayos aleatorios en curso. No se ha demostrado que el oseltamivir tenga eficacia, y actualmente no se recomiendan los corticosteroides. La evidencia clínica actual no respalda la detención de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con COVID-19.

Conclusiones y relevancia   La pandemia de COVID-19 representa la mayor crisis de salud pública mundial de esta generación y, potencialmente, desde el brote de influenza pandémica de 1918. La velocidad y el volumen de ensayos clínicos lanzados para investigar posibles terapias para COVID-19 resaltan tanto la necesidad y la capacidad de producir evidencia de alta calidad incluso en medio de una pandemia. No se ha demostrado que las terapias sean efectivas hasta la fecha.

La pandemia global de la nueva enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) comenzó en Wuhan, China, en diciembre de 2019, y desde entonces se ha extendido por todo el mundo. ¹ Hasta el 5 de abril de 2020, ha habido más de 1.2 millones de casos reportados y 69 000 muertes en más de 200 países. Este nuevo Betacoronavirus es similar al coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y al coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV); basado en su proximidad genética, probablemente se originó a partir de coronavirus derivados de murciélagos con propagación a través de un huésped mamífero desconocido intermedio a los humanos. ¹ El genoma viral del SARS-CoV-2 fue secuenciado rápidamente para permitir las pruebas de diagnóstico, el seguimiento epidemiológico y el desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas.

Actualmente, no hay evidencia de ensayos clínicos aleatorios (ECA) de que cualquier terapia potencial mejore los resultados en pacientes con COVID-19 sospechado o confirmado. No hay datos de ensayos clínicos que respalden ninguna terapia profiláctica. Más de 300 ensayos clínicos activos de tratamiento están en marcha. Esta revisión narrativa resume la evidencia actual con respecto a los principales tratamientos propuestos, reutilizados o experimentales, para COVID-19 y proporciona un resumen de la experiencia clínica actual y la guía de tratamiento para este nuevo coronavirus epidémico.

Métodos

Se realizó una revisión de la literatura utilizando PubMed para identificar artículos relevantes en inglés publicados hasta el 25 de marzo de 2020. Los términos de búsqueda incluyeron coronavirus , coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 , 2019-nCoV , SARS-CoV-2 , SARS-CoV , MERS-CoV and COVID-19 en combinación con tratamiento and farmacología. La búsqueda resultó en 1315 artículos en total. Debido a la falta de ECA, los autores también incluyeron informes de casos, series de casos y artículos de revisión. Los autores revisaron de forma independiente los títulos y resúmenes para su inclusión. Se identificaron artículos relevantes adicionales de la revisión de citas referenciadas. Los ensayos clínicos activos se identificaron utilizando el término de búsqueda de la enfermedad infección por oronavirus en ClinicalTrials.gov y el índice de estudios de neumonía por coronavirus novedoso en el Registro de ensayos clínicos chino. ²

SARS-CoV-2: Virología y objetivos farmacológicos

El SARS-CoV-2, un virus envuelto en ARN monocatenario, se dirige a las células a través de la proteína de la espiga estructural viral (S) que se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Después de la unión del receptor, la partícula viral usa receptores de células huésped y endosomas para ingresar a las células. Una serina proteasa transmembrana de tipo 2 del huésped, TMPRSS2, facilita la entrada celular a través de la proteína S. ³ Una vez dentro de la célula, se sintetizan poliproteínas virales que codifican el complejo replicasa-transcriptasa. El virus sintetiza ARN a través de su ARN polimerasa dependiente de ARN. Las proteínas estructurales se sintetizan, lo que lleva a la finalización del ensamblaje y la liberación de partículas virales. ^4 – 6 Estos pasos del ciclo de vida viral proporcionan objetivos potenciales para la terapia con medicamentos ( Figura) Los objetivos farmacológicos prometedores incluyen proteínas no estructurales (p. Ej., Proteasa similar a 3-quimotripsina, proteasa similar a papaína, ARN polimerasa dependiente de ARN), que comparten homología con otros nuevos coronavirus (nCoVs). Otros objetivos farmacológicos incluyen la entrada viral y las vías de regulación inmune. ^{7 , 8 La} Tabla 1 resume el mecanismo de acción y los principales parámetros farmacológicos de los tratamientos propuestos seleccionados o las terapias complementarias para COVID-19.

Los términos de búsqueda COVID O coronavirus O SARS-COV-2 en ClinicalTrials.gov resultaron en 351 ensayos activos, con 291 ensayos específicos para COVID-19 al 2 de abril de 2020. De estos 291 ensayos, aproximadamente 109 ensayos (incluidos los que aún no reclutamiento, reclutamiento, activo o completado) incluyó terapia farmacológica para el tratamiento de COVID-19 en pacientes adultos. De estos 109 ensayos, 82 son estudios de intervención, con 29 ensayos controlados con placebo. Según la descripción de los estudios, hay 11 ensayos de fase 4, 36 de fase 3, 36 de fase 2 y 4 de fase 1. Veintidós ensayos no se clasificaron por fase o no fueron aplicables.

Revisión de medicamentos reutilizados seleccionados

Los agentes utilizados anteriormente para tratar el SARS y el MERS son candidatos potenciales para tratar COVID-19. Se usaron varios agentes con actividad in vitro aparente contra el SARS-CoV y el MERS-CoV durante los brotes de SARS y MERS, con una eficacia inconsistente. Los metanálisis de los estudios de tratamiento de SARS y MERS no encontraron un beneficio claro de ningún régimen específico. ^37 , 38 A continuación, se revisan la actividad in vitro y las experiencias clínicas publicadas de algunos de los fármacos reutilizados más prometedores para COVID-19.

La cloroquina y la hidroxicloroquina tienen una larga historia en la prevención y el tratamiento de la malaria y el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide (AR). ⁷ La cloroquina y la hidroxicloroquina parecen bloquear la entrada viral en las células al inhibir la glucosilación de los receptores del huésped, el procesamiento proteolítico y la acidificación endosómica. Estos agentes también tienen efectos inmunomoduladores a través de la atenuación de la producción de citocinas y la inhibición de la autofagia y la actividad lisosómica en las células huésped. ^9 , 10 cloroquina inhibe SARS-CoV-2 in vitro con una concentración eficaz semimáxima (CE ₅₀) en el rango micromolar bajo. La hidroxicloroquina tiene actividad in vitro con una CE ₅₀ más baja para el SARS-CoV-2 en comparación con la cloroquina después de 24 horas de crecimiento (hidroxicloroquina: CE ₅₀  = 6.14 μM y cloroquina: CE ₅₀  = 23.90 μM). ¹⁵

No existe evidencia de alta calidad para la eficacia del tratamiento con cloroquina / hidroxicloroquina para el SARS o MERS. Una conferencia de prensa de China informó que la cloroquina se usó con éxito para tratar una serie de más de 100 casos de COVID-19, lo que resultó en mejores hallazgos radiológicos, mayor eliminación viral y menor progresión de la enfermedad. ³⁹Sin embargo, el diseño del ensayo clínico y los datos de resultados aún no se han presentado o publicado para su revisión por pares, lo que impide la validación de estas afirmaciones. Un reciente estudio francés abierto no aleatorizado de 36 pacientes (20 en el grupo de hidroxicloroquina y 16 en el grupo de control) informó un aclaramiento virológico mejorado con hidroxicloroquina, 200 mg, por vía oral cada 8 horas en comparación con los pacientes de control que reciben atención de apoyo estándar. El aclaramiento virológico en el día 6, medido mediante hisopos nasofaríngeos, fue del 70% (14/20) frente al 12.5% ​​(2/16) para los grupos de hidroxicloroquina y control, respectivamente ( P  = .001). Los autores también informaron que la adición de azitromicina a la hidroxicloroquina en 6 pacientes resultó en un aclaramiento viral numéricamente superior (6/6, 100%) en comparación con la monoterapia con hidroxicloroquina (8/14, 57%).¹⁶

A pesar de estos resultados prometedores, este estudio tuvo varias limitaciones importantes: un tamaño de muestra pequeño (solo 20 en el brazo de intervención y solo 6 que recibieron hidroxicloroquina y azitromicina); la eliminación de 6 pacientes en el grupo de hidroxicloroquina del análisis debido a la interrupción temprana del tratamiento como resultado de una enfermedad crítica o intolerancia a los medicamentos; cargas virales basales variables entre monoterapia con hidroxicloroquina y grupos de terapia combinada; y no se informaron resultados clínicos o de seguridad. Estas limitaciones, junto con las preocupaciones de cardiotoxicidad aditiva con terapia combinada, no respaldan la adopción de este régimen sin estudios adicionales. Otro estudio prospectivo de 30 pacientes en China asignó al azar a pacientes a hidroxicloroquina, 400 mg, diariamente durante 5 días más la atención estándar (atención de apoyo, interferón, y otros antivirales) o atención estándar sola de una manera 1: 1; no hubo diferencia en los resultados virológicos. En el día 7, el aclaramiento virológico fue similar, con un aclaramiento del 86,7% frente al 93,3% para el grupo de hidroxicloroquina más el estándar de atención y el grupo de atención estándar, respectivamente (P  > .05). ¹⁷ Actualmente, hay varios ECA de cloroquina e hidroxicloroquina que examinan su papel en el tratamiento con COVID-19. Los estudios de profilaxis con cloroquina en trabajadores de la salud ( NCT04303507 ) e hidroxicloroquina para la profilaxis posterior a la exposición después de exposiciones de alto riesgo ( NCT04308668 ) están planificados o inscritos . ⁴⁰

La dosificación de cloroquina para tratar COVID-19 ha consistido en 500 mg por vía oral una o dos veces al día. ^11 , 12 Sin embargo, existe una escasez de datos sobre la dosis óptima para garantizar la seguridad y la eficacia de la cloroquina. Las recomendaciones de dosificación de hidroxicloroquina para LES generalmente son de 400 mg por vía oral al día. ¹⁸ Sin embargo, un estudio de modelación farmacocinética con base fisiológica recomendó que el régimen de dosificación óptimo para la hidroxicloroquina en el tratamiento con COVID-19 es una dosis de carga de 400 mg dos veces al día durante 1 día seguido de 200 mg dos veces al día. ¹⁵ Por el contrario, se hacen recomendaciones alternativas para una dosis diaria total de 600 mg según la seguridad y la experiencia clínica de la enfermedad de Whipple. ¹¹ Se necesitan más estudios para delinear la dosis óptima para COVID-19.

La cloroquina y la hidroxicloroquina se toleran relativamente bien, como lo demuestra la amplia experiencia en pacientes con LES y malaria. Sin embargo, ambos agentes pueden causar efectos adversos raros y graves (<10%), incluida la prolongación de QTc, hipoglucemia, efectos neuropsiquiátricos y retinopatía. ^41 , 42 La electrocardiografía basal para evaluar el QTc prolongado es aconsejable antes y después del inicio de estos medicamentos debido al potencial de arritmias, especialmente en pacientes críticos y aquellos que toman medicamentos concomitantes para prolongar el intervalo QT concomitante como azitromicina y fluoroquinolonas. ¹³ No se han informado efectos adversos significativos para la cloroquina a las dosis y duraciones propuestas para COVID-19. ³⁹El uso de cloroquina e hidroxicloroquina en el embarazo generalmente se considera seguro. ^13 , 18 Una revisión de 12 estudios que incluyeron 588 pacientes que recibieron cloroquina o hidroxicloroquina durante el embarazo no encontró toxicidad ocular infantil manifiesta. ⁴³

Lopinavir / ritonavir, un agente de combinación oral aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar el VIH, demostró actividad in vitro contra otros nuevos coronavirus mediante la inhibición de la proteasa tipo 3-quimotripsina. ^21 , 22 No existen datos in vitro publicados de SARS-CoV-2 para lopinavir / ritonavir. ⁴⁴Una revisión sistemática de lopinavir / ritonavir para el tratamiento del SARS y el MERS encontró estudios disponibles limitados, y la mayoría de ellos investigan el SARS. Los estudios clínicos en SARS se asociaron con tasas reducidas de mortalidad e intubación, pero su naturaleza retrospectiva y observacional impide conclusiones definitivas. El momento de la administración durante la fase de replicación viral pico temprana (7-10 días iniciales) parece ser importante porque el inicio tardío de la terapia con lopinavir / ritonavir no tuvo efecto en los resultados clínicos. ^45 , 46

Los primeros informes de lopinavir / ritonavir para el tratamiento de COVID-19 son en su mayoría informes de casos y pequeños estudios de cohorte retrospectivos, no aleatorizados, lo que dificulta determinar el efecto del tratamiento directo de lopinavir / ritonavir. ^45 , 46 Más recientemente, Cao y colegas ²³informó los resultados de un ECA abierto que comparó la eficacia de lopinavir / ritonavir versus la atención estándar en 199 pacientes con COVID-19. Es importante destacar que el tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la aleatorización fue de 13 días (rango intercuartil [RIQ], 11-16), sin diferencias entre los grupos. El resultado primario del tiempo hasta la mejoría clínica definido por una mejoría de 2 puntos en una escala ordinal de 7 categorías o alta hospitalaria fue similar en ambos grupos (16 días [RIC, 13-17] versus 16 días [RIC, 15-17] ; cociente de riesgos [HR], 1.31 [IC 95%, 0.95-1.85]; P = .09). Además, no se observaron diferencias significativas en el aclaramiento viral o las tasas de mortalidad a los 28 días (19,2% frente a 25,0%; diferencia absoluta, -5,8% [IC 95%, -17,3% a 5,7%]). Aunque el inicio tardío del tratamiento puede explicar parcialmente la ineficacia de lopinavir / ritonavir para tratar COVID-19, un análisis de subgrupos no encontró un tiempo más corto para la mejoría clínica en pacientes que recibieron terapia dentro de los 12 días (HR, 1.25 [IC 95%, 0.77-2.05 ]). ²³ Aunque los ECA adicionales de lopinavir / ritonavir están en curso, los datos actuales sugieren un papel limitado para lopinavir / ritonavir en el tratamiento con COVID-19.

El régimen de dosificación de lopinavir / ritonavir más utilizado y estudiado para el tratamiento con COVID-19 es de 400 mg / 100 mg dos veces al día durante un máximo de 14 días. ^12 , 23 Dadas las importantes interacciones farmacológicas y las posibles reacciones adversas a los medicamentos (resumidas en la Tabla 1 ), se requiere una revisión cuidadosa de los medicamentos concomitantes y el monitoreo si se usa este medicamento. Los efectos adversos de lopinavir / ritonavir incluyen malestar gastrointestinal como náuseas y diarrea (hasta 28%) y hepatotoxicidad (2% -10%). ²⁴ En pacientes con COVID-19, estos efectos adversos pueden ser exacerbados por la terapia combinada o infección viral porque aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes tienen transaminasas elevadas en la presentación con COVID-19. ⁴⁷Un ECA reciente mostró que aproximadamente el 50% de los pacientes con lopinavir / ritonavir experimentaron un efecto adverso y el 14% de los pacientes interrumpieron la terapia debido a los efectos adversos gastrointestinales. ²³ La transaminitis inducida por fármacos es especialmente preocupante porque puede exacerbar la lesión hepática resultante de COVID-19. Es importante destacar que las elevaciones de alanina transaminasas son un criterio de exclusión en varios ensayos de investigación de COVID-19, lo que significa que la hepatotoxicidad inducida por lopinavir / ritonavir podría limitar la capacidad de los pacientes para acceder a estos otros medicamentos. ⁴⁰

Otros antirretrovirales, incluidos los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa, se identificaron mediante detección de actividad enzimática como actividad del SARS-CoV-2. ⁴⁴ Los modelos celulares in vitro demostraron actividad de darunavir contra el SARS-CoV-2. No hay datos clínicos en humanos en COVID-19 con estos medicamentos, pero se está realizando un ECA de darunavir / cobicistat en China. ⁴⁰

La ribavirina, un análogo de guanina, inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN viral. Su actividad contra otros nCoV lo hace candidato para el tratamiento con COVID-19. Sin embargo, su actividad in vitro contra el SARS-CoV fue limitada y requirió altas concentraciones para inhibir la replicación viral, requiriendo dosis altas (por ejemplo, 1,2 ga 2,4 g por vía oral cada 8 horas) y terapia combinada. Los pacientes recibieron administración intravenosa o enteral en estudios previos. ³⁷ No existe evidencia de ribavirina inhalada para el tratamiento con nCoV, y los datos con el virus sincitial respiratorio sugieren que la administración inhalada no ofrece ningún beneficio sobre la administración enteral o intravenosa. ⁴⁸

Una revisión sistemática de la experiencia clínica con ribavirina para el tratamiento del SARS reveló resultados no concluyentes en 26 de los 30 estudios revisados, con 4 estudios que demostraron posibles daños debido a efectos adversos, incluida la toxicidad hematológica y hepática. ³⁷ En el tratamiento de MERS, la ribavirina, generalmente en combinación con interferones, no demostró ningún efecto discernible sobre los resultados clínicos o la eliminación viral. ^38 , 49 La escasez de datos clínicos con ribavirina para el SARS-CoV-2 significa que su papel terapéutico debe extrapolarse de otros datos de nCoV.

La ribavirina causa toxicidad hematológica grave dependiente de la dosis. Las altas dosis utilizadas en los ensayos de SARS resultaron en anemia hemolítica en más del 60% de los pacientes. ³⁷ Se observaron preocupaciones de seguridad similares en el ensayo observacional MERS más grande, con aproximadamente el 40% de los pacientes que tomaban ribavirina más interferón que requerían transfusiones de sangre. ⁴⁹ Setenta y cinco por ciento de los pacientes que tomaron ribavirina para el SARS experimentaron elevaciones de transaminasas. ^{37 La} ribavirina también es un teratógeno conocido y está contraindicado en el embarazo. ⁵⁰

Los datos de eficacia no concluyentes con ribavirina para otros nCoV y su toxicidad sustancial sugieren que tiene un valor limitado para el tratamiento de COVID-19. Si se usa, la terapia combinada probablemente brinda la mejor oportunidad de eficacia clínica.

El oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa aprobado para el tratamiento de la gripe, no tiene actividad in vitro documentada contra el SARS-CoV-2. El brote de COVID-19 en China se produjo inicialmente durante la temporada alta de influenza, por lo que una gran proporción de pacientes recibió terapia empírica con oseltamivir hasta el descubrimiento del SARS-CoV-2 como causa del COVID-19. ⁵¹ Varios de los ensayos clínicos actuales incluyen oseltamivir en el grupo de comparación, pero no como una intervención terapéutica propuesta. ⁴⁰ Este agente no tiene ningún papel en el manejo de COVID-19 una vez que se ha excluido la influenza.

El umifenovir (también conocido como Arbidol) es un agente antiviral reutilizado más prometedor con un mecanismo de acción único dirigido a la interacción proteína S / ACE2 e inhibiendo la fusión de la membrana de la envoltura viral. ²⁷ El agente está aprobado actualmente en Rusia y China para el tratamiento y la profilaxis de la gripe y es de creciente interés para el tratamiento de COVID-19 en base a datos in vitro que sugieren actividad contra el SARS. ²⁸ La dosis actual de 200 mg por vía oral cada 8 horas para la influenza se está estudiando para el tratamiento con COVID-19 ( NCT04260594) La experiencia clínica limitada con umifenovir para COVID-19 se ha descrito en China. Un estudio no aleatorizado de 67 pacientes con COVID-19 mostró que el tratamiento con umifenovir durante una duración media de 9 días se asoció con tasas de mortalidad más bajas (0% [0/36] frente a 16% [5/31]) y tasas de alta más altas en comparación con pacientes que no recibieron el agente. ²⁹ Estos datos de observación no pueden establecer la eficacia de umifenovir para COVID-19, pero los ECA en curso en China están evaluando más este agente.

El interferón-α y -β han sido estudiados para nCoVs, con interferón-β demostrando actividad contra MERS. ^37 , 38 La mayoría de los estudios publicados informaron resultados de la terapia combinada con ribavirina y / o lopinavir / ritonavir. Al igual que otros agentes, el tratamiento retrasado puede limitar la efectividad de estos agentes. Debido a los datos in vitro y animales contradictorios y la ausencia de ensayos clínicos, el uso de interferones para tratar el SARS-CoV-2 no se puede recomendar actualmente. ⁵² Las guías chinas actuales enumeran los interferones como una alternativa para la terapia combinada. ¹²Varios otros agentes inmunomoduladores utilizados tradicionalmente para indicaciones no infecciosas demuestran actividad in vitro o poseen mecanismos destinados a inhibir el SARS-CoV-2, que incluyen, entre otros, baricitinib, imatinib, dasatinib y ciclosporina. ^53 – 57 Sin embargo, no existen datos en animales o humanos para recomendar su uso para COVID-19, y queda por ver si confieren protección a los pacientes que ya los toman para otras indicaciones.

La nitazoxanida, tradicionalmente un agente antihelmíntico, tiene una amplia actividad antiviral y un perfil de seguridad relativamente favorable. La nitazoxanida ha demostrado actividad antiviral in vitro contra MERS y SARS-CoV-2. ^{58 , 59 En} espera de más pruebas, la actividad antiviral, los efectos inmunomoduladores y el perfil de seguridad de la nitazoxanida justifican su estudio adicional como una opción de tratamiento para el SARS-CoV-2.

El mesilato de Camostat, un agente aprobado en Japón para el tratamiento de la pancreatitis, previene la entrada de células nCoV in vitro mediante la inhibición de la serina proteasa del huésped, TMPRSS2. ³ Este novedoso mecanismo proporciona un objetivo farmacológico adicional para futuras investigaciones.

El SARS-CoV-2 usa el receptor ACE2 para ingresar a la célula huésped. ³ Este descubrimiento ha estimulado las discusiones sobre si los inhibidores de la ECA y / o los bloqueadores de los receptores de angiotensina pueden potencialmente tratar COVID-19 o, por el contrario, empeorar la enfermedad. ⁶⁰ Estos medicamentos regulan al alza los receptores ACE2, lo que teóricamente podría conducir a peores resultados si se mejora la entrada viral. En contraste, los bloqueadores de los receptores de angiotensina teóricamente podrían proporcionar un beneficio clínico a través del bloqueo de los receptores ACE2. Existen datos contradictorios in vitro para determinar si estos agentes tienen un efecto perjudicial o protector en pacientes con COVID-19. A la espera de nuevas investigaciones, las sociedades clínicas y las guías de práctica recomiendan una terapia continua para los pacientes que ya toman 1 de estos agentes. ^61 ,62

Remdesivir, formalmente conocido como GS-5734, es un profármaco monofosfato que sufre metabolismo a un análogo activo de nucleósido trifosfato de C-adenosina. El agente fue descubierto en medio de un proceso de detección de antimicrobianos con actividad contra virus ARN, como Coronaviridae y Flaviviridae. La investigación y el desarrollo del agente se mostraron prometedores durante el apogeo del brote del virus del Ébola debido a su baja EC ₅₀ y la selectividad de la polimerasa del huésped contra el virus del Ébola. ³⁰ Actualmente, remdesivir es una terapia potencial prometedora para COVID-19 debido a su potente actividad in vitro de amplio espectro contra varios nCoV, incluido el SARS-CoV-2 con valores de CE ₅₀ y CE ₉₀ de 0,77 μM y 1,76 μM, respectivamente. ^31 ,58 En los modelos de infección pulmonar murina con MERS-CoV, remdesivir previno la hemorragia pulmonar y redujo los títulos virales de pulmón más que los agentes de comparación. ³²

La seguridad y la farmacocinética de remdesivir se evaluaron en ensayos clínicos de fase 1 de dosis única y dosis múltiples. ⁶³ Las infusiones intravenosas entre 3 mg y 225 mg fueron bien toleradas sin ninguna evidencia de toxicidad hepática o renal. Remdesivir demostró una farmacocinética lineal dentro de este rango de dosis y una vida media intracelular de más de 35 horas. Después de administraciones de dosis múltiples, se produjeron elevaciones reversibles de aspartato aminotransferasa y alanina transaminasa. La dosis actual bajo investigación es una dosis de carga única de 200 mg, seguida de una infusión diaria de 100 mg. No se recomiendan ajustes hepáticos o renales en este momento, pero no se recomienda el inicio en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml / min.

El primer uso clínico de remdesivir fue para el tratamiento del ébola ⁶⁴ ; sin embargo, se han informado casos exitosos que describen el uso de remdesivir para COVID-19. ^65 , 66 Se están realizando ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la actividad antiviral de remdesivir en pacientes con COVID-19 leve a moderado o severo ( NCT04292899 , NCT04292730 , NCT04257656 , NCT04252664 , NCT04280705 ). De particular importancia, los Institutos Nacionales de Salud están patrocinando un ensayo adaptativo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que arrojará luz sobre la efectividad de remdesivir en comparación con la atención de apoyo ( NCT04280705) ⁴⁰ Como se anticipan los resultados de los ECA, se puede considerar la inclusión de este agente para el tratamiento de COVID-19. En particular, remdesivir actualmente no está aprobado por la FDA y debe obtenerse a través del uso compasivo (solo para niños <18 años y mujeres embarazadas), acceso ampliado o inscripción en un ensayo clínico.

Favipiravir, anteriormente conocido como T-705, es un profármaco de un nucleótido de purina, favipiravir ribofuranosil-5′-trifosfato. El agente activo inhibe la ARN polimerasa, deteniendo la replicación viral. La mayoría de los datos preclínicos de favipiravir se derivan de su actividad de influenza y ébola; sin embargo, el agente también demostró una amplia actividad contra otros virus de ARN. ⁶⁷ In vitro, la CE ₅₀ de favipiravir contra SARS-CoV-2 fue de 61.88 μM / L en células Vero E6. ⁵⁸

Se han propuesto varios regímenes de dosificación basados ​​en el tipo de indicación infecciosa. Es probable que las variaciones de dosis se deban a los valores más bajos de CE _{50 de} favipiravir descritos contra la influenza en comparación con el ébola y el SARS-CoV-2. ^{68 , 69 Las} dosis en el extremo superior del rango de dosificación deben considerarse para el tratamiento de COVID-19. ⁶⁹ Se recomienda una dosis de carga (2400 mg a 3000 mg cada 12 horas × 2 dosis) seguida de una dosis de mantenimiento (1200 mg a 1800 mg cada 12 horas). La vida media es de aproximadamente 5 horas. ⁷⁰ El agente tiene un perfil leve de efectos adversos y, en general, es bien tolerado, aunque el perfil de eventos adversos para los regímenes de dosis más altas es limitado. ^{44 , 69 ,71 , 72} Favipiravir está actualmente disponible en Japón para el tratamiento de la influenza, pero no está disponible en los Estados Unidos para uso clínico.

Se ha informado una experiencia clínica limitada que respalda el uso de favipiravir para COVID-19. En un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, se comparó favipiravir (n = 120) con Arbidol (n = 120) para el tratamiento de infecciones moderadas y graves por COVID-19. Se observaron diferencias en la recuperación clínica en el día 7 en pacientes con infecciones moderadas (71,4% de favipiravir y 55,9% de Arbidol, p  = 0,019). No se observaron diferencias significativas en los brazos severos o severos y moderados (combinados). ⁷³ Estos datos respaldan una investigación adicional con ECA sobre la eficacia de favipiravir para el tratamiento de COVID-19.

Esta revisión de los medicamentos propuestos es, por necesidad, selectiva. Una reciente revisión exhaustiva realizada por una división de la American Chemical Society analizó datos científicos relacionados con agentes terapéuticos y vacunas en coronavirus humanos desde 2003, utilizando literatura publicada y patentes en todo el mundo. ⁷⁴Este análisis informó más de 130 patentes y más de 3000 candidatos potenciales a fármacos de molécula pequeña con actividad potencial contra coronavirus humanos. El mismo análisis identificó más de 500 patentes de agentes biológicos con actividad contra coronavirus, incluidos anticuerpos terapéuticos, citocinas, terapias de ARN y vacunas. Otro análisis de preimpresión de los mapas de interacción SARS-CoV-2-proteína-proteína humana identificó 332 interacciones proteína-proteína de alta confianza, produciendo 66 proteínas humanas candidatos a fármacos o factores del huésped dirigidos por fármacos existentes aprobados por la FDA o en investigación. ⁷⁵ Es de esperar que esta gran cantidad de agentes potenciales produzca más candidatos terapéuticos en la carrera para encontrar tratamientos efectivos o estrategias preventivas contra COVID-19.

En la actualidad, en ausencia de una terapia comprobada para el SARS-CoV-2, la piedra angular de la atención para pacientes con COVID-19 sigue siendo la atención de apoyo, que va desde el manejo ambulatorio sintomático hasta el apoyo de cuidados intensivos. Sin embargo, 3 terapias adyuvantes que merecen una mención especial son los corticosteroides, los anticitocinas o los agentes inmunomoduladores, y la terapia con inmunoglobulina.

La justificación del uso de corticosteroides es disminuir las respuestas inflamatorias del huésped en los pulmones, lo que puede conducir a una lesión pulmonar aguda y al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Sin embargo, este beneficio puede ser compensado por los efectos adversos, incluido el aclaramiento viral tardío y el mayor riesgo de infección secundaria. Aunque la evidencia directa de corticosteroides en COVID-19 es limitada, las revisiones de los resultados en otras neumonías virales son instructivas. ⁷⁶ Los estudios de observación en pacientes con SARS y MERS no informaron asociaciones de corticosteroides con una mejor supervivencia, pero demostraron una asociación con la eliminación viral retardada del tracto respiratorio y la sangre y altas tasas de complicaciones que incluyen hiperglucemia, psicosis y necrosis avascular. ^37 , 77Además, un metanálisis de 2019 de 10 estudios observacionales con 6548 pacientes con neumonía por influenza encontró que los corticosteroides se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad (razón de riesgo [RR], 1.75 [IC 95%, 1.3-2.4]; P  <.001 ) y un riesgo 2 veces mayor de infecciones secundarias (RR, 1.98 [IC 95%, 1.0-3.8]; P  = .04). ⁷⁸ Si bien la eficacia de los corticosteroides en el SDRA y el shock séptico en general sigue debatiéndose, Russell y colegas ⁷⁶Argumentó que los que tienen más probabilidades de beneficiarse de los corticosteroides son aquellos con infecciones bacterianas en lugar de virales. Un reciente estudio retrospectivo de 201 pacientes con COVID-19 en China encontró que, para aquellos que desarrollaron SDRA, el tratamiento con metilprednisolona se asoció con una disminución del riesgo de muerte (23/50 [46%] con esteroides frente a 21/34 [62% ] sin; HR, 0,38 [IC 95%, 0,20-0,72]). ⁴⁷Sin embargo, los autores señalaron que en este estudio observacional puede existir sesgo y confusión residual entre quienes recibieron o no esteroides. Por lo tanto, los daños potenciales y la falta de beneficio comprobado para los corticosteroides advierte contra su uso rutinario en pacientes con COVID-19 fuera de un ECA a menos que exista una indicación convincente concomitante, como la exacerbación crónica de la enfermedad pulmonar obstructiva o el shock refractario.

Anticitoquinas o agentes inmunomoduladores

Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra las citocinas inflamatorias clave u otros aspectos de la respuesta inmune innata representan otra clase potencial de terapias complementarias para COVID-19. La razón de su uso es que la fisiopatología subyacente del daño orgánico significativo en los pulmones y otros órganos es causada por una respuesta inmune amplificada y la liberación de citocinas, o «tormenta de citoquinas». ⁷⁹ IL-6 parece ser un impulsor clave de esta inflamación desregulada según las primeras series de casos de China. ⁸⁰Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales contra IL-6 podrían amortiguar teóricamente este proceso y mejorar los resultados clínicos. El tocilizumab, un antagonista del receptor de IL-6 del anticuerpo monoclonal, está aprobado por la FDA para tratar la AR y el síndrome de liberación de citocinas después de la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico. Dada esta experiencia, tocilizumab se ha utilizado en pequeñas series de casos graves de COVID-19 con informes tempranos de éxito. Un informe de 21 pacientes con COVID-19 mostró que la recepción de tocilizumab, 400 mg, se asoció con una mejoría clínica en el 91% de los pacientes, medida por la función respiratoria mejorada, la defervescencia rápida y el alta exitosa, y la mayoría de los pacientes solo recibieron 1 dosis. ³⁵La falta de un grupo de comparación limita la interpretación del efecto específico del fármaco y garantiza precaución hasta que se disponga de datos más rigurosos. Varios ECA de tocilizumab, solos o en combinación, en pacientes con COVID-19 con neumonía severa están en marcha en China ( NCT04310228 , ChiCTR200002976), y está incluido en las guías de tratamiento nacionales chinas actuales. ¹²

Sarilumab, otro antagonista del receptor de IL-6 aprobado para la AR, se está estudiando en un ensayo multicéntrico, doble ciego, de fase 2/3 para pacientes hospitalizados con COVID-19 grave ( NCT04315298 ). ⁸¹ Otros anticuerpos monoclonales o agentes inmunomoduladores en ensayos clínicos en China o disponibles para acceso ampliado en los EE. UU. Incluyen bevacizumab (medicación anti-vascular del factor de crecimiento endotelial; NCT04275414 ), fingolimod (inmunomodulador aprobado para esclerosis múltiple; NCT04280588 ) y eculizumab (inhibidor de anticuerpos complemento terminal; NCT04288713 ). ⁴⁰

Otra posible terapia complementaria para COVID-19 es el uso de plasma convaleciente o inmunoglobulinas hiperinmunes. ⁸² La justificación de este tratamiento es que los anticuerpos de pacientes recuperados pueden ayudar tanto con el virus libre como con el aclaramiento inmunitario de las células infectadas. Los informes o protocolos anecdóticos para plasma convaleciente se han informado como terapia de rescate en el SARS y MERS. ^83 , 84 Un estudio observacional prospectivo de 2009 en 93 pacientes críticos con influenza A H1N1, 20 de los cuales recibieron plasma convaleciente, demostró que la recepción de plasma convaleciente versus no recibo se asoció con una reducción en la mortalidad (20% vs 54.8%; P  =. 01). ⁸⁵ Como parte de una revisión sistemática de 2015, Mair-Jenkins y colegas⁸⁶ realizaron un metanálisis post hoc de 8 estudios observacionales que incluyeron 714 pacientes con SARS o influenza grave. La administración de plasma convaleciente e inmunoglobulina hiperinmune se asoció con una reducción en la mortalidad (odds ratio, 0.25 [IC 95%, 0.14-0.45]; I ²  = 0%) con relativamente pocos daños, aunque la calidad del estudio fue generalmente baja y con riesgo de sesgo . ⁸⁶En teoría, los beneficios de esta terapia se acumularían principalmente dentro de los primeros 7 a 10 días de infección, cuando la viremia está en su punto máximo y la respuesta inmune primaria aún no se ha producido. Aunque las preparaciones comerciales actuales de inmunoglobulina probablemente carezcan de anticuerpos protectores contra el SARS-CoV-2, esta modalidad garantiza más ensayos de seguridad y eficacia a medida que el grupo de pacientes que se han recuperado de COVID-19 aumenta a nivel mundial. De hecho, se publicó recientemente la primera serie de casos no controlados informados de 5 pacientes críticos con COVID-19 tratados con plasma convaleciente en China. ⁸⁷ Además, recientemente se publicó una serie de casos de 3 pacientes con COVID-19 en Wuhan, China, tratados con inmunoglobulina intravenosa a una dosis de 0.3 a 0.5 g / kg / día durante 5 días. ⁸⁸El 24 de marzo de 2020, la FDA dio a conocer una guía para solicitar una nueva investigación de emergencia para la aplicación de un nuevo fármaco y evaluar a los donantes de plasma convaleciente COVID-19. ⁸⁹ También hay informes preliminares previos que describen el desarrollo preclínico de un anticuerpo monoclonal humano contra un epítopo común para bloquear la infección por SARS-COV-2 (y SARS-CoV). ⁹⁰

La estrategia a largo plazo más efectiva para la prevención de futuros brotes de este virus sería el desarrollo de una vacuna que brinde inmunidad protectora. Sin embargo, se requeriría un mínimo de 12 a 18 meses antes del despliegue generalizado de la vacuna. Una revisión exhaustiva de la investigación de vacunas para el SARS-CoV-2 está más allá del alcance de esta revisión.

La experiencia de tratamiento clínico publicada, fuera de los pocos ensayos clínicos mencionados, consiste principalmente en informes descriptivos y series de casos de China y otros países afectados al comienzo de esta pandemia. Por lo tanto, los resultados, incluidas las tasas de letalidad, deben interpretarse con precaución dada la presencia de sesgos de confusión y selección, así como los cambios demográficos, las pruebas y los enfoques de tratamiento. La Tabla 2 resume la gravedad clínica, las complicaciones, los tratamientos y los resultados clínicos de las series de casos COVID-19 informadas anteriormente.

La guía actual de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades para la atención clínica de pacientes con COVID-19 (a partir del 7 de marzo de 2020) destaca que no hay un tratamiento específico para COVID-19 disponible, y enfatiza que el manejo debe incluir «la implementación inmediata de la infección recomendada medidas de prevención y control y manejo de apoyo de complicaciones «. ⁹⁶ La guía de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades menciona específicamente que los corticosteroides deben evitarse a menos que se indique por otras razones. La terapéutica de investigación, específicamente remdesivir, se menciona como opciones a través del uso compasivo o ensayos clínicos en curso.

Del mismo modo, el documento de orientación de gestión clínica actual de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (al 13 de marzo de 2020) establece que «no hay evidencia actual para recomendar ningún tratamiento anti-COVID-19 específico para pacientes con COVID-19 confirmado». ⁹⁷La guía enfatiza el papel de la atención de apoyo basada en la gravedad de la enfermedad, que abarca desde el tratamiento sintomático para la enfermedad leve hasta el manejo ventilatorio basado en la evidencia para el SDRA y el reconocimiento temprano y el tratamiento de infecciones bacterianas y sepsis en pacientes críticos. Recomiendan «no administrar corticosteroides sistémicos de forma rutinaria para el tratamiento de la neumonía viral fuera de los ensayos clínicos» y afirman que «la terapéutica anti-COVID-19 en investigación debe usarse solo en ensayos aprobados, aleatorizados y controlados». A este respecto, la OMS anunció recientemente planes para lanzar un «megatrial» global llamado SOLIDARIDAD con un diseño de ensayo pragmático que aleatorizará los casos confirmados en atención estándar o en 1 de 4 brazos de tratamiento activo (remdesivir, cloroquina o hidroxicloroquina, lopinavir / ritonavir,⁹⁸

El recuadro 1 proporciona enlaces a los principales documentos de orientación internacionales y de los EE. UU. Para el tratamiento clínico y otros recursos útiles para las interacciones y la orientación farmacológica en poblaciones especiales. El recuadro 2 responde las preguntas frecuentes para los médicos sobre el manejo clínico de pacientes con COVID-19.

Esta revisión tiene varias limitaciones a tener en cuenta. Primero, el tremendo volumen y el rápido ritmo de la literatura publicada sobre el tratamiento de COVID-19 significa que los hallazgos y las recomendaciones de la investigación evolucionan constantemente a medida que surgen nuevas pruebas. En segundo lugar, los datos de tratamiento publicados hasta la fecha se derivan exclusivamente de datos de observación o pequeños ensayos clínicos (ninguno con más de 250 pacientes), lo que introduce mayores riesgos de sesgo o imprecisión con respecto a la magnitud del tamaño del efecto del tratamiento. En tercer lugar, nuestra revisión se centró solo en pacientes adultos y los datos pueden no ser aplicables a las poblaciones pediátricas. Cuarto, los artículos se limitaron a publicaciones o traducciones en inglés, por lo que podrían faltar datos internacionales relevantes.

Conclusiones

La pandemia de COVID-19 representa la mayor crisis de salud pública mundial de esta generación y, potencialmente, desde el brote de influenza pandémica de 1918. La velocidad y el volumen de los ensayos clínicos lanzados para investigar posibles terapias para COVID-19 resaltan tanto la necesidad como la capacidad de producir evidencia de alta calidad incluso en medio de una pandemia. No se ha demostrado que las terapias sean efectivas hasta la fecha.

Autor para correspondencia: James B. Cutrell, MD, División de Enfermedades Infecciosas y Medicina Geográfica, Departamento de Medicina, Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, 5323 Harry Hines Blvd, Dallas, TX 75390-9113 ( james.cutrell@utsouthwestern.edu ).

Aceptado para su publicación: 3 de abril de 2020.

Publicado en línea: 13 de abril de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.6019

Contribuciones de los autores: el Dr. Cutrell tuvo acceso total a todos los datos del estudio y se responsabiliza por la integridad de los datos y la precisión del análisis de los datos.

Concepto y diseño: todos los autores.

Adquisición, análisis o interpretación de datos: Monogue, Jodlowski, Cutrell.

Redacción del manuscrito: todos los autores.

Revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante: Monogue, Jodlowski, Cutrell.

Soporte administrativo, técnico o material: Cutrell.

Supervisión: Cutrell.

Divulgaciones sobre conflictos de intereses: el Dr. Cutrell informó que recibió apoyo no financiero de Regeneron y Gilead fuera del trabajo presentado. No se informaron otras revelaciones.

Contribuciones adicionales: Agradecemos a nuestros colegas médicos y farmacéuticos de enfermedades infecciosas en UT Southwestern y sus respectivos sitios hospitalarios, el Hospital de la Universidad de Clements, el Hospital Parkland y el Sistema de Atención Médica VA North Texas por sus reflexivas discusiones sobre el manejo clínico de COVID-19.